Thèse soutenue

Synthèse de nouveaux analogues C-glycosidiques d'alpha-galactosylcéramides : couplage des glycolipides à des anticorps spécifiques
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Auteur / Autrice : Florian Rouzier
Direction : Stéphane GuillarmeMuriel Pipelier
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie moléculaire et macromoléculaire
Date : Soutenance le 03/12/2018
Etablissement(s) : Le Mans
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Matériaux, Matières, Molécules en Pays de la Loire (3MPL) (Le Mans ; 2008-2021)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Molécules et Matériaux du Mans (Le Mans ; 2012-....) - Chimie Et Interdisciplinarité : Synthèse, Analyse, Modélisation (Nantes) - Institut des Molécules et des Matériaux du Mans / IMMM

Mots clés

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Résumé

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Le sujet de thèse concerne l’immunothérapie induite par des glycolipides synthétiques dont le chef de file est le KRN7000. Ce composé montre une activité à stimuler le système immunitaire renforçant l’action antitumorale. Cependant, comme la plupart des principes actifs, le KRN 7000 n’est pas spécifique des cellules tumorales. Pour pallier ce manque de spécificité, nous avons envisagé de coupler des glycolipides à un agent ciblant des cellules tumorales selon deux approches. La première a consisté à lier de manière covalente l’agent ciblant au glycolipide via un espaceur, ce qui a permis d’évaluer si le greffage de cet immunostimulant sur l’agent ciblant ne perturberait pas la reconnaissance par le récepteur membranaire. Concernant la seconde approche, une étude préliminaire reposant sur le relargage du KRN7000 a été abordé en préparant une prodrogue du glycolipide. Un autre problème du KRN7000 est qu’il n’est pas sélectif vis-à-vis de deux voies d’activation du système immunitaire. Pour pallier ce problème, la synthèse de nouveaux analogues C-glycosidiques d’alpha-galactosylcéramides plus stables et plus sélectifs de la voie Th1 a été envisagée. La stratégie de synthèse met en œuvre une cycloaddition 1,3-dipolaire entre un C-vinyl glycoside et une nitrone. Dans un premier temps, une étude méthodologique de cette réaction a d’abord été réalisée. Dans un deuxième temps, la fonctionnalisation du cycle isoxazolidine puis son ouverture devrait permettre d’accéder aux analogues ciblés.