Modélisation pathologique de l'infection par le virus de l'encéphalite à tiques et réponse antivirale induite dans les neurones et astrocytes dérivées de progéniteurs neuraux foetaux humains

par Mazigh Fares

Thèse de doctorat en Microbiologie

Sous la direction de Nadia Haddad et de Muriel Coulpier.

Le président du jury était Hervé Bourhy.

Le jury était composé de Hervé Bourhy, Branka Horvat, Alain Kohl, Thérèse Couderc, Sara Salinas.

Les rapporteurs étaient Branka Horvat, Alain Kohl.


  • Résumé

    Le virus de l’encéphalite à tiques (TBEV), membre de la famille des Flaviviridae et du genre Flavivirus, est d’un point de vue médical, l’arbovirus plus important en Europe et en Asie du Nord-Est. Il est responsable de symptômes fébriles et de manifestations neurologiques allant de la méningite légère à l'’encéphalomyélite sévère pouvant être fatale. En dépit de son importance médicale, la neuropathogenèse induite par TBEV reste peu caractérisée. Ici, nous avons utilisé des cellules neurales humaines différenciées à partir de progéniteurs neuraux fœtaux pour modéliser l’infection in vitro et élucider les mécanismes par lesquels le virus endommage le cerveau humain. Nos résultats ont montré que les neurones et les cellules gliales (astrocytes et oligodendrocytes) étaient permissifs au TBEV. Les neurones étaient massivement infectés et la cible d’un effet cytopathique important (perte de 60 % des neurones 7 jours après l’infection). Les astrocytes étaient également infectés, bien qu’à des niveaux inférieurs, et l’infection avait un effet modéré sur leur survie (perte de 30 % des astrocytes 7 jours après l’infection), induisant une hypertrophie caractéristique d’une astrogliose. Ainsi, deux événements majeurs décrits dans les cerveaux de patients infectés par TBEV (perte neuronale et astrogliose) étaient reproduits dans ce modèle cellulaire in vitro, démontrant ainsi sa pertinence pour des études de neuropathogenèse. Nous l’avons donc utilisé pour étudier la réponse antivirale induite par TBEV. En utilisant des PCR arrays, nous avons d’abord montré que le virus induisait une forte réponse antivirale caractérisée par une surexpression de senseurs viraux, de cytokines et de gènes stimulés par l’interféron. Puis, en établissant des cultures enrichies en neurones humains et astrocytes humains, nous avons montré que ces deux types cellulaires participaient à la réponse antivirale globale. Cependant, les astrocytes élaboraient une réponse antivirale plus forte que les neurones. Ces résultats, en démontrant que les neurones humains et les astrocytes humains élaborent chacun une réponse antivirale unique suite à l’infection, suggèrent que leur susceptibilité particulière à TBEV serait due à leur différente capacité à établir une réponse antivirale protectrice.

  • Titre traduit

    Pathological modeling of tick-borne encephalitis virus infection and induced antiviral response in neurons and astrocytes using human neural progenitor-derived cells.


  • Résumé

    Tick-borne encephalitis virus (TBEV), a member of the Flaviviridae family, genus Flavivirus, is, from a medical point of view, the most important arbovirus in Europe and North-East Asia. It is responsible for febrile illness and, in some cases, for neurological manifestations ranging from mild meningitis to severe encephalomyelitis that can be fatal. Despite its medical importance, TBEV-induced neuropathogenesis remains poorly understood. Here, we used human neural cells differentiated from fetal neural progenitor cells (hNPCs) to model the infection in vitro and to decipher the mechanisms by which the virus damages the human brain. Our results showed that neurons and glial cells, namely astrocytes and oligodendrocytes, were permissive to TBEV. Neurons were massively infected and subjected to a dramatic cytopathic effect (60% loss 7 days post-infection). Astrocytes were also infected, although at lower levels, and the infection had a moderate effect on their survival (30% loss 7 days post infection), inducing a hypertrophied morphology characteristic of astrogliosis. Thus, two major cellular events described in TBEV-infected human brain (i.e. neuronal loss and astrogliosis) were reproduced in this in vitro cellular model, showing its relevance to study TBEV-induced neuropathogenesis. We therefore used it to tackle TBEV induced antiviral response. Using PCR arrays, we first showed that TBEV induced a strong antiviral response characterized by the overexpression of viral sensors, cytokines and interferon-stimulated genes (ISGs). Then, setting up enriched cultures of human neurons and human astrocytes, we further showed that the two cellular types were participating in the global antiviral response. However, astrocytes developed a stronger antiviral response than neurons. These results, by demonstrating that human neurons and human astrocytes have unique antiviral potential, suggest that their particular susceptibility to TBEV infection is due to their different capacity to mount a protective antiviral response.


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