Coévolution entre les glycoprotéines d'enveloppe du VIH et les anticorps neutralisants à large spectre ciblant la région du glycane N332

Coevolution of the HIV envelope glycoproteins and broadly neutralizing antibodies targeting the N332 glycan region

• Auteur / Autrice : Claire Rousset
• Direction : Pascal Poignard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie structurale et nanobiologie
• Date : Soutenance le 17/12/2018
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de biologie structurale (Grenoble, Isère, France ; 1992-....)
• Jury : Président / Présidente : Winfried Weissenhorn
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pascal Poignard, Bernard Verrier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christiane Moog, Francis Barin

Mots clés

Mots clés contrôlés

épidémiologie

VIH (virus)

Anticorps anti-VIH

Mots clés libres

Vih

Sida

Vaccin

Anticorps neutralisants à large spectre

Région N332

Coévolution

Hiv

Aids

Vaccine

Broadly neutralizing antibodies

N332 region

Coevolution

Résumé

Le VIH est la cause de la pandémie de SIDA depuis les années 1980. Avec plus d’un million de nouvelles infections chaque année, un vaccin prophylactique est indispensable pour bloquer de façon définitive la propagation du virus. Parmi les stratégies vaccinales, l’induction d’anticorps neutralisants à large spectre est une des plus prometteuses, car ceux-ci pourraient protéger contre l’infection par la grande diversité génétique des souches de VIH circulantes dans le monde. A ce jour, aucun immunogène n’a permis l’induction de tels anticorps, mais ils ont été isolés à partir de personnes infectées par le VIH. En effet, une faible fraction d’individus infectés développe des anticorps neutralisants à large spectre qui ciblent des régions vulnérables et conservées de la glycoprotéine d’enveloppe. La région du patch riche en mannose, centrée autour du glycane en position N332 de la gp120, est la plus fréquemment ciblée, et est à cet égard attractive d’un point de vue vaccinal.Afin de mieux comprendre comment se développent les anticorps ciblant le patch riche en mannose, nous avons étudié un donneur sélectionné de la cohorte du Protocole C de l’International AIDS Vaccine Initiative, et ayant une activité neutralisante sérique exceptionnelle. Nous avons isolé, à partir des cellules sanguines de cet individu, deux lignées d’anticorps ciblant la région N332, que nous avons caractérisées pour leur activité neutralisante et dont nous avons cartographié l’épitope. Nous avons également cartographié le paratope d’une lignée d’anticorps issue d’un autre donneur du Protocole C ciblant également la région N332. Nos résultats font apparaître la diversité de solutions adoptées pour atteindre une neutralisation à large spectre contre cette région. Les études de lignées, telles que nous l’avons entrepris, permettent d’appréhender comment la coévolution anticorps-virus conduit à la sélection d’anticorps neutralisants à large spectre. Le but ultime est d’utiliser les connaissances ainsi générées, pour mettre au point des immunogènes et des protocoles d’immunisations, visant à induire des lignées d’anticorps spécifiques et à conduire leur évolution vers la neutralisation à large spectre.

HIV has been the cause of the AIDS pandemic since the 1980s. With over a million new infections each year, a prophylactic vaccine is needed to stop the virus spread. Among vaccine strategies, the induction of broadly neutralizing antibodies is one of the most promising, as they could protect against infection by the huge genetic diversity of circulating HIV strains. To date, no immunogen has induced such antibodies, but they have been isolated from HIV infected people. Indeed, a small fraction of infected individuals eventually develops broadly neutralizing antibodies that target vulnerable and conserved sites of the envelope glycoprotein. The region of the high-mannose patch, centred around a glycan at position N332 of gp120, is the most frequently targeted, and is therefore attractive from a vaccination standpoint.In order to better understand how antibodies targeting the high-mannose patch develop, we studied a donor selected from the International AIDS Vaccine Initiative Protocol C cohort with exceptional serum neutralizing activity. We isolated two antibody lineages targeting the N332 region from this individual's blood cells, which we characterized for their neutralizing activity and mapped their epitope. We also mapped the paratope of an antibody lineage from another Protocol C donor, also targeting the N332 region. Our results show the great diversity of solutions to achieve broad neutralization against this region. Lineage studies, as we have undertaken, provide an understanding of how antibody-virus coevolution leads to the selection of broadly neutralizing antibodies. The ultimate goal is to use this knowledge to develop immunogens and immunization protocols, to induce specific antibody lineage and drive their evolution towards broad neutralization.