Thèse soutenue

Développement de méthodes d’analyse protéomique pour l’exploration translationnelle de la maladie de Wilson.
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Auteur / Autrice : Maud Lacombe
Direction : Virginie Milena Brun
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biotechnologie
Date : Soutenance le 18/12/2018
Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire Biologie à grande échelle (Grenoble ; 200.-2020)
Equipe de recherche : Etude de la Dynamique des Protéomes
Jury : Président / Présidente : Thomas Decaens
Examinateurs / Examinatrices : Virginie Milena Brun, France Woimant, Alain Lachaux
Rapporteurs / Rapporteuses : Charles Pineau, Marie-Pierre Bousquet

Résumé

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La maladie de Wilson est une atteinte génétique rare associée à des mutations du gène codant pour l’ATP7B, protéine de transport et d’excrétion du cuivre dans l’organisme, entrainant une accumulation toxique de cuivre dans l’organisme au niveau du foie et du cerveau. La difficulté d’établir une corrélation génotype-phénotype et la grande hétérogénéité du tableau clinique conduisent à des difficultés de prise en charge, notamment concernant le diagnostic et le suivi biologique et thérapeutique des patients. Dans cette étude, nous avons orienté nos recherches vers la découverte et l’évaluation de candidats biomarqueurs de diagnostics et de pronostics précoce de l’évolution vers des formes neurologiques de la maladie. L’accessibilité au modèle préclinique murin Atp7b-/- nous a permis d’engager une étude préclinique permettant dans un premier temps d’optimiser la partie expérimentale pour l’identification la plus fiable de nouveaux candidats biomarqueurs plasmatiques. Cette étude a permis l’identification d’un panel de 7 candidats biomarqueurs. Ces résultats nous ont permis de susciter l’intérêt des équipes médicales du Centre National de Référence Wilson (CNR) à Lyon et à Paris et d’engager une étroite collaboration pour débuter l’étude clinique. L’obtention d’une première cohorte d’échantillons plasmatiques provenant de patients atteints de la maladie de Wilson a permis d’évaluer la valeur translationnelle et clinique des candidats biomarqueurs identifiés et de débuter l’étude clinique d’exploration du protéome plasmatique de patients atteints de la maladie de Wilson. En outre, la compréhension des mécanismes moléculaires associés au développement de la physiopathologie hépatique a été étudiée et a permis de mettre en évidence de nouvelles cibles pour, à terme, améliorer la prise en charge clinique des patients atteints de la maladie de Wilson.