Systèmes transporteurs de principes actifs hydrophobes à base de glycoaminoglycanes thermosensibles : vers une plateforme polyvalente de délivrance

Stimuli-responsive polysaccharide-based biomaterials for release of drugs

• Auteur / Autrice : Marlène Rippe
• Direction : Rachel Auzély-Velty, Anna Szarpak
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences des polymères
• Date : Soutenance le 08/02/2018
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherches sur les macromolécules végétales (Grenoble, Isère, France ; 1966-....)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Luc Coll
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Rachel Auzély-Velty, Bruno De Geest, Christine Ménager
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Elias Fattal, Benoît Frisch

Mots clés

Mots clés contrôlés

Autoassemblage

Nanogels

Polysaccharides

Mots clés libres

Polysaccharides

Nanogels

Auto-Assemblage

Liberer

Polysaccharides

Nanogels

Self assembly

Release

Résumé

Dans le domaine des systèmes d’administration de principes actifs, les nanovecteurs formés par auto-association en milieu aqueux de polymères biocompatibles amphiphiles sont apparus comme l’un des systèmes transporteurs de principes actifs (PA) hydrophobes les plus prometteurs. Ces systèmes offrent plusieurs avantages tels qu'une meilleure solubilité du PA hydrophobe dans l'eau, une diminution des effets secondaires et une amélioration de la libération dans les tissus tumoraux grâce à l’effet de perméabilité et de rétention tissulaire (effet EPR). À cet égard, les nanogels sensibles aux stimuli sont des plateformes attrayantes pour l'administration de médicaments en raison de leur capacité à modifier leurs propriétés physiques et/ou chimiques en réponse à un stimulus externe tel que la lumière, l’application d’un champ magnétique, une variation de pH ou de température. Les polymères thermosensibles sont particulièrement intéressants en raison de leur capacité à subir une transition de phase réversible sans avoir besoin de réactifs supplémentaires. Dans ce contexte, nous avons développé et étudié une nouvelle classe de nanogels thermosensibles, biocompatibles et biodégradables à base de glycoaminoglycanes (GAGs) en modifiant le squelette polysaccharidique avec un copolymère thermoresensible de méthacrylate de di(éthylène glycol) et de n-butylméthacrylate. Celui-ci a été conçu pour obtenir des nanogels stables à température ambiante. La voie de synthèse polyvalente a également permis la réticulation de la couronne afin de figer leur structure. Le choix des GAGs, composant la couronne hydrophile peut être exploité pour contrôler leur comportement biologique. Dans l’objectif d’utiliser ces systèmes en tant que plate-forme polyvalente pour la délivrance de principes actifs et d’autres molécules d'intérêt, nous avons étudié la possibilité d’incorporer des nanoparticules d'oxyde de fer pour des applications de guidage magnétique, d’imagerie et de traitement par hyperthermie. Les synthèses du composant magnétique ainsi que la conception du nanovecteur sont des étapes clés pour réaliser un système de délivrance magnétique capable de réaliser un ciblage efficace.

In the field of drug delivery systems, polymeric nanogels obtained by the self-assembly of biocompatible amphiphilic polymers in water have emerged as one of the most promising nanocarriers for various hydrophobic drugs. These systems offer several advantages such as enhanced hydrophobic drug solubility in water, decreased side effects, and improved drug delivery to tumor tissues via the enhanced permeability and retention (EPR) effect. In this regard, stimuli-responsive polymeric nanogels are attractive platforms for drug delivery due to their ability to change their physical and/or chemical properties in response to an external stimulus such as light, magnetic field, pH or temperature. Thermoresponsive polymers are particularly interesting due to their ability to undergo a reversible thermally-induced phase transition without the need of additional reagents. In this context, our aim was to engineer and to study a new class of thermoresponsive, biocompatible and biodegradable nanogels based on glycoaminoglycans (GAGs) through the modification of the polysaccharide backbone with a thermoresponsive copolymer of di(ethylene glycol) methacrylate (DEGMA) and n-butylmethacrylate (BMA)). The latter was properly designed to obtain stable nanogels at room temperature. The versatile synthetic route to nanogels also allowed their further shell-crosslinking to capture the nanogel structure at low temperature. The choice of the GAGs forming the hydrophilic shell can be exploited to control their biological behavior. In order to use these systems as a versatile platform for delivery of active ingredients and other molecules of interest, we investigated the possibility of incorporating iron oxide nanoparticles for magnetic guidance, imaging and hyperthermia treatment. The syntheses of the magnetic component as well as the design of the nanocarrier are key steps to achieve a magnetically-responsive nanodelivery system capable of efficient targeting.