Thèse soutenue

Nouveaux modèles pour le criblage de modulateurs / perturbateurs des voies de signalisation régulées par les Liver X receptors
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Auteur / Autrice : Allan Fouache
Direction : Jean-Marc LobaccaroAmalia Trousson
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Physiologie et biologie des organismes - populations - interactions
Date : Soutenance le 26/11/2018
Etablissement(s) : Université Clermont Auvergne‎ (2017-2020)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences de la vie, santé, agronomie, environnement (Clermont-Ferrand)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Génétique, Reproduction et Développement (Clermont-Ferrand)
Jury : Examinateurs / Examinatrices : Hervé Guillou, Karine Gauthier, Véronique Coxam
Rapporteurs / Rapporteuses : Pascal Carato, Hervé Guillou

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Les Liver X Receptors (LXRs) sont des facteurs de transcription appartenant à la superfamille des récepteurs nucléaires présents chez l’homme sous deux isoformes : LXRα et LXRβ. Ces isoformes ont des rôles redondants et spécifiques dans l’homéostasie du cholestérol, des stéroïdes et dans l’immunité. Comme d’autres récepteurs nucléaires, les LXRs sont la cible de ligands exogènes pouvant impacter leur activité. Ce phénomène est à double tranchant. D’une part, une modulation précise et spécifique des LXRs conduirait au développement de molécules thérapeutiques. D’autre part, des perturbations inappropriées des voies de signalisation LXRs mèneraient à l’identification de nouveaux Endocrine Disruptor Chemicals (EDCs). Dans le cadre de cette thèse, j’ai analysé les modalités de fixation et les activités de ligands flavonoïdes sur les LXRs. Ceci a conduit à la découverte de profils de liaison spécifiques en fonction des activités agonistes/antagonistes. J’ai également pu mettre au point un système de criblage in vivo de ligands des LXRs chez le modèle Drosophila melanogaster. Cet outil permet la discrimination de ligands agonistes par quantification optique de la fluorescence chez les larves. Dans le but de découvrir des ligands des LXRs spécifique de l’isoforme, j’ai entrepris la construction d’un double système de criblage autorisant l’analyse simultanée de l’action d’une molécule sur LXRα et LXRβ. L’ensemble de ces résultats se montrent prometteurs dans la synthèse ou la découverte de molécules thérapeutique ainsi que dans l’identification d’EDCs.