Exploration physiopathologique du développement de douleurs neuropathiques dans deux modèles murins de sclérose en plaques

Pathophysiological exploration of the development of neuropathic pain in two mouse models of multiple sclerosis

• Auteur / Autrice : Amelie Demosthenes
• Direction : Alain Eschalier, Mélina Begou
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Recherche clinique, innovation technologique, sante publique
• Date : Soutenance le 18/12/2018
• Etablissement(s) : Université Clermont Auvergne‎ (2017-2020)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences de la vie, santé, agronomie, environnement (Clermont-Ferrand)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Neuro-Dol (Clermont-Ferrand)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Névralgie

Sclérose en plaques

Mots clés libres

Sclérose en plaque

Douleur neuropathique

Multiple sclerosis

Neuropathic pain

Résumé

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune démyélinisante du système nerveux central d’étiologie inconnue. Elle se caractérise par une hétérogénéité de formes cliniques et de symptômes. La douleur neuropathique est un symptôme très fréquent dépourvu de traitements efficaces, nécessitant une meilleure compréhension physiopathologique et l’identification de nouvelles cibles. L’objectif de ce travail de thèse est de participer à cette recherche, en utilisant deux modèles animaux : le premier couramment utilisé et mimant les formes récurrente-rémittente, l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE-RR) ; le second moins reconnu mais reproduisant les symptômes et en partie la physiopathologie des formes dites primaires progressives (PP), les souris présentant une invalidation du gène codant les protéolipoprotéines de myéline (KO PLP). Nous faisons l’hypothèse que la comparaison des données obtenues dans ces deux modèles mimant deux aspects physiopathologiques, inflammatoire vs dégénératif, et des formes différentes de la SEP, renforcera la valeur prédictive de nos résultats. Les données comportementales ont mis en évidence la présence de troubles sensitifs communs entre les deux modèles mais également de troubles sensitifs propres à chacun confirmant une expression clinique variée en fonction des étiologies. Nous avons ensuite initié un traitement antioxydant chronique chez les souris KO PLP qui n’a pas corrigé leurs troubles sensitifs. Au même moment, des données de la littérature ont montré qu’un traitement équivalent améliore les souris EAE-RR. Dans un deuxième temps, nous avons évalué l’effet d’un traitement chronique au fingolimod (un traitement immunomodulateur de la SEP qui pourrait avoir un effet anti-nociceptif propre) et montré une amélioration des symptômes chez les souris EAE-RR mais pas chez les souris KO PLP. L’ensemble de nos résultats semble confirmer que les symptômes liés aux formes PP sont plus difficiles à traiter que ceux liés aux formes RR. Ils semblent également valider notre démarche expérimentale de comparaison des données obtenues dans les deux modèles. Malgré l’identification de nouvelles pistes thérapeutiques, ce travail doit encore être approfondi au niveau de la caractérisation des mécanismes moléculaires comportementaux et pharmacologiques observés.

Mulitple sclerosis (MS) is an auto-immune demyelinating disease of the central nervous system of unknown origin. It is characterised by a heterogeneity of clinical forms and symptoms. Neuropathic pain is one of the frequent symptoms without efficient treatment, requiring a better physiopathological comprehension and the identification of new therapeutic targets. The aim of this PhD work is to participate to this research, using two animal models: the first classically used and mimicking recurent-remittent form of the disease, the experimental autoimmune encephalomyelitis mice (EAE-RR); the second less recognized but reproducing the symptoms and a part of the physiopathology of primary progressive forms (PP), mice with the invalidation of proteolipid proteins of myelin (Plp-null). We are making the hypothesis that comparison of data obtained in both models mimicking different physiopathological aspects, inflammatory vs degenerative, and different forms of SEP, will improve the predictive value of our results. Behavioural results have shown common sensitive dysfunctions between the two models as well as some specifics of one model, corroborating to a variable clinical presentation according to the etiologies. We then have initiated a chronic antioxidant treatment in Plp null mice and failed to show beneficial effect on sensitive behaviours. During the same time, data in the literature described a beneficial effect of a similar treatment in EAE-RR mice. In a second time, we have evaluated the effect of a chronic treatment with fingolimod (an immunomodulator used in SEP which could have a specific antinociceptive effect) and shown a beneficial effect in EAE-RR but not Plp null mice. Putting together, these results seem to confirm that symptoms related to PP forms are more difficult to improve than symptoms related to RR forms. They also seem to validate or experimental design comparing data obtained in both model. Despite identification of new therapeutic target, our work need to be completed by the characterisation of molecular and cellular mechanisms responsible for the behavioural and pharmacological effects observed.