Etude des perturbations de l'homéostasie intestinale en cas d'infection par citrobacter rodentium. Conséquences sur le bien-être de l'hôte

Characterization of intestinal perturbations after Citrobacter rodentium infection. Consequences on host’s well-being

• Auteur / Autrice : Elodie Baudu
• Direction : Denis Ardid, Mathilde Bonnet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la sante
• Date : Soutenance le 03/12/2018
• Etablissement(s) : Université Clermont Auvergne‎ (2017-2020)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences de la vie, santé, agronomie, environnement (Clermont-Ferrand)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Neuro-Dol (Clermont-Ferrand)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Citrobacter rodentium

Syndrome du côlon irritable

Mots clés libres

Citrobacter rodentium

Syndrome de l’intestin irritable, hypersensibilité viscérale d’origine colique

Interleukine-22

Dysbiose intestinale

Anxiété

Citrobacter rodentium

Interleukins-22

Intestinal dysbiosis

Anxiety

Résumé

Le syndrome de l’intestin irritable (SII) est le trouble fonctionnel gastro-intestinal le plus fréquent. Il se caractérise par des douleurs abdominales, dont le mécanisme physiopathologique sous-jacent est l’hypersensibilité viscérale d’origine colique (HSVC), et est souvent associé à des troubles de l’humeur. Un SII peut survenir à la suite d’une infection intestinale d’origine bactérienne. Il s’agit alors d’un SII post-infectieux. A ce jour, il n’est pas compris pourquoi un sous-groupe de patients développe ce trouble alors que la plupart des patients se remet de l’infection. Il est donc nécessaire de mieux caractériser la physiopathologie de ce trouble, notamment grâce à la mise en place d’un modèle animal post-infectieux pertinent. Le modèle murin d’infection à Citrobacter rodentium est couramment utilisé pour modéliser les infections aux Escherichia coli pathogènes humaines, agents infectieux impliqués dans le développement du SII post-infectieux. L’objectif de ce travail a été de caractériser les perturbations de l’homéostasie intestinale associées au développement d’une HSVC et de troubles du comportement via l’utilisation du modèle d’infection à C. rodentium. L’étude des comorbidités associées à l’infection à C. rodentium a révélé le développement d’une HSVC et d’un comportement anxieux à distance de l’infection. L’analyse des paramètres coliques nous a permis de mettre en évidence le développement et le maintien d’une inflammation colique à bas bruit. Grâce à la caractérisation de la composition du microbiote associé à la muqueuse colique nous avons pu montrer la présence d’une dysbiose semblable à celle décrite dans le SII. De manière intéressante, l’abondance relative en Burkholderiales a été corrélée au comportement anxieux. L’analyse des métabolites bactériens a révélé une augmentation de la concentration fécale en acide acétique chez les animaux infectés. Enfin, nous avons montré que l’HSVC et les troubles anxieux peuvent être améliorés par l’induction de la voie de l’interleukine-22 (IL-22), au niveau des entérocytes, par un mécanisme indépendant de l’inflammation. Grâce à l’utilisation du modèle d’infection à C. rodentium, notre étude a permis de mieux caractériser les mécanismes périphériques associés au développement du SII post infectieux. Ces résultats permettront à terme de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant le microbiote intestinal et/ou la voie de l’IL-22 pour une meilleure prise en charge des patients voire pour prévenir l’apparition de ce trouble.

Irritable bowel syndrome (IBS) is the most common functional gastrointestinal disorder. It is characterized by abdominal pain, whose underlying mechanisms is colonic hypersensitivity (CHS), and is often associated with mood disorders. IBS can occur following bacterial infectious enteritis and is referred as to post-infectious IBS. Nowadays, it is not known why only a subgroup of patients develop this disorder while others recover from the infection. Hence, it is necessary to develop a relevant post-infectious animal model in order to better characterize the pathogenesis of IBS. The mouse model of Citrobacter rodentium infection is widely use to mimic human pathogenic Escherichia coli infection, causative infectious agents in the development of post-infectious IBS. Thus, the aim of this study was to characterize disturbances of intestinal homeostasis associated with CHS and mood disorders development by using the mouse model of C. rodentium infection.Study of C. rodentium-induced comorbidities revealed development of CHS and anxiety-like behavior in post-infectious period. Assessment of colonic parameters indicated the development of long-lasting colonic low-grade inflammation. Assessment of the composition of colonic mucosa-associated microbiota highlighted gut dysbiosis similar to that observed in IBS patients. Interestingly, we found a correlation between relative abundance of Burkholderiales and anxiety-like behavior. Analysis of bacterial metabolites revealed an increase of fecal concentration of acetic acid in infected mice. Finally, we observed improvement of CHS and anxiety-like behavior by inducing interleukin-22 (IL-22) expression in enterocytes, through an inflammation independent mechanism.Thanks to the use of the mouse model of C. rodentium infection, our study allowed to better characterize peripheral mechanisms associated with post-infectious IBS. These results offer the opportunity to develop new therapeutic strategies targeting intestinal microbiota and/or IL-22 signaling pathway for a better care of patients or prevent post-infectious IBS.