Thèse soutenue

La douleur chronique articulaire dans la polyarthrite rhumatoïde : rôle des canaux ASIC3 dans l'athralgie induite par les ACPA et des voies de signalisation NGF/TrkA dans la douleur chronique inflammatoire

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Auteur / Autrice : Lauriane Delay
Direction : Fabien Marchand
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Neurosciences
Date : Soutenance le 30/11/2018
Etablissement(s) : Université Clermont Auvergne‎ (2017-2020)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences de la vie, santé, agronomie, environnement (Clermont-Ferrand)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Neuro-Dol (Clermont-Ferrand)
Jury : Examinateurs / Examinatrices : Lénaïc Monconduit, Aziz Moqrich
Rapporteurs / Rapporteuses : Véronique Breuil, Emmanuel Deval, Sophie Pezet

Résumé

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La polyarthrite rhumatoïde est une pathologie auto-immune qui affecte près de 1% de la population mondiale et se caractérise par une inflammation articulaire, des altérations cartilagineuses et osseuses notamment associées à des douleurs chroniques articulaires, souvent résistantes aux thérapeutiques actuelles. Que ce soit à un stade préclinique, où l’on parle d’arthralgie, ou à un stade établi de la pathologie, ces douleurs constituent un réel handicap pour les patients atteints avec plus de 60% d’entre eux insatisfaits de sa prise en charge. La présence d’une synovite étant nécessaire au diagnostic de la PR, aucune stratégie thérapeutique n’est mise en place à un stade préclinique. En outre, à un stade établi, la stratégie actuelle vise en premier lieu à diminuer l’activité de la pathologie sans prise en charge de la douleur en tant que telle. Parmi les acteurs de la synovite dans la PR, un rôle essentiel est attribué au facteur de croissance des nerfs ou Nerve Growth Factor dans la mise en place et le maintien des symptômes douloureux. Les anti-NGF sont connus comme des molécules antalgiques prometteuses. Néanmoins, de par son action pléiotropique, cibler cette neurotrophine conduit à des effets indésirables potentiellement importants. Dans la première partie de ce travail, nous avons cherché à mieux caractériser l’implication spécifique des voies de signalisation intracellulaires au récepteur tyrosine kinase de type A (TrkA) de haute affinité au NGF, dans un contexte de douleur articulaire inflammatoire (arthrite) mais aussi de douleurs somatique et viscérale. Un modèle de knock-out total pour le récepteur TrkA n’étant pas viable, nous avons réalisé une étude multimodale chez des souris knock-in TrkA/C, exprimant un récepteur chimérique composé de la partie extracellulaire native du récepteur TrkA et des parties transmembranaire et intracellulaire fonctionnelles du récepteur à la neurotrophine 3 : le récepteur TrkC. Ce dernier n’étant que peu ou pas impliqué dans la douleur inflammatoire. Ainsi, le NGF pourra se lier normalement au récepteur TrkA/C mais activera les voies de signalisation intracellulaires du récepteur TrkC. Les résultats de nos études ont mis en évidence qu’une absence d’activation de certaines voies en aval de TrkA (i.e. c-Jun et p38 MAPK) au niveau des DRGs chez les souris TrkA/C, impacte significativement la mise en place des symptômes douloureux, en particulier l’hypersensibilité mécanique, que ce soit dans un contexte de douleur articulaire, somatique ou viscérale, sans affecter l’hyperalgie thermique au chaud. Ces résultats résultent d’une part de la diminution de la néo-innervation CGRP+ mais aussi de changements transcriptionnels de certains neurotransmetteurs et mécanotransducteurs dont le canal ionique sensible aux protons : ASIC3. De plus, un lien entre NGF/TrkA et le remodelage osseux, en particulier, l’activation ostéoclastique, a été démontré mettant en avant un rôle doublement bénéfique de l’inhibition de certaines voies associées à TrkA, à la fois dans certains symptômes douloureux et l’érosion osseuse retrouvée dans la PR. Dans un deuxième temps, nous nous sommes intéressés aux mécanismes impliqués dans l’arthralgie induite par l’injection d’autoanticorps anti-peptides citrullinées (ACPA). La majorité des patients PR sont positifs pour les ACPA qui peuvent être produits des mois voire des années, avant son diagnostic et semblent être directement associés au développement des symptômes douloureux. Cette arthralgie constitue l’un des premiers signes d’une PR émergente et peu persister, même suite à la prise en charge thérapeutique des patients PR. Tout d’abord, nous avons confirmé que les sous-types monoclonaux IgG1 ACPA diffèrent par leurs propriétés pronociceptives et érosives de l’os, certainement liées à leurs différentes réactivités vis-à-vis des épitopes citrullinés. (...)