Epigénétique et cancer de la prostate : Rôles de la déméthylase JMJD3 et de la méthyltransférase EZH2

Epigenetics and prostate cancer : Roles of demethylase JMJD3 and methyltransferase EZH2

• Auteur / Autrice : Marine Daures
• Direction : Guy Laurent
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la sante
• Date : Soutenance le 04/06/2018
• Etablissement(s) : Université Clermont Auvergne‎ (2017-2020)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences de la vie, santé, agronomie, environnement (Clermont-Ferrand)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Imagerie Moléculaire et Stratégies Théranostiques
• Jury : Président / Présidente : Hervé Curé
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Dominique Bernard-Gallon
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Hervé Curé, Pascale Rio

Mots clés

Mots clés contrôlés

Prostate -- Cancer

Mots clés libres

Cancer de la prostate

Epigénétique

JMJD3

EZH2

H3K27me3

Epigenetics

H3K27me3

Prostate cancer

EZH2

JMJD3

Résumé

En France comme dans la majorité des pays développés, le cancer de la prostate est le plus fréquent chez l’homme. Il est clairement établi que les altérations génétiques et épigénétiques sont des événements communs dans les cancers de la prostate, se traduisant par l’expression aberrante de gènes critiques. La méthylation des histones participe à la régulation de l’expression des gènes dans la cellule. La marque épigénétique H3K27me3 est associée à la répression génique et se trouve dérégulée dans les cancers de la prostate. Ses niveaux sont déterminés par l’équilibre entre les activités de la méthyltransférase d’histone EZH2 et de la déméthylase d’histone JMJD3. Afin de comprendre le mécanisme de dépôt de H3K27me3 dans la tumorigenèse prostatique, le travail de cette thèse s’est orienté sur l’évaluation simultanée de l’impact de JMJD3 et de EZH2. Dans un premier temps, les niveaux d’expression de JMJD3 et de EZH2 ont été montrés augmentés simultanément dans le cancer de la prostate. Cette augmentation est corrélée à un enrichissement de ces deux protéines sur le promoteur des gènes RARβ2, ERα, RGMA, AR et PGR. Dans un deuxième temps, une analyse transcriptomique a permis d’identifier une signature génique corrélée avec le niveau d’agressivité de la tumeur. L’utilisation des « épidrogues » GSK-J4 et DZNeP ciblant JMJD3 et EZH2 permettent de moduler l’expression de ces gènes. L’ensemble de ces résultats caractérise JMJD3 et EZH2 comme des facteurs clés dans le processus de tumorigenèse prostatique. Le panel de gènes identifié devrait permettre de développer de potentiels marqueurs de diagnostic mais également de pronostic dans le cancer de la prostate et sa modulation par les « épidrogues » permettra de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques.

In France like in majority of developed countries, prostate cancer is the most common cancer in men. It has been clearly established that genetic and epigenetic alterations are common events in prostate cancer resulting in aberrant gene expression. Histone methylation are involved in gene expression of cells. The H3K27me3 epigenetic mark is a repressive mark and it is deregulated in prostate cancer. H3K27me3 levels are determined by the balance between histone methyltransferase EZH2 and histone demethylase JMJD3 activities. In order to understand the mechanism of H3K27me3 deposition in prostatic tumorigenesis, this thesis focused on the simultaneous assessment of the impact of JMJD3 and EZH2.Firstly, expression levels of JMJD3 and EZH2 were shown to be simultaneously increased in prostate cancer. The increase is correlated to both protein enrichments on RARβ2, ERα, RGMA, AR and PGR gene promotors. Secondly, transcriptomic analysis identified gene signature correlated with tumor aggressiveness. The utilization of GSK-J4 and DZNeP epidrugs targeting JMJD3 and EZH2 allowed us to modulate gene expressionOur results characterized JMJD3 and EZH2 as key factors in prostatic tumorigenesis process. The identified gene panel would be able to develop potential diagnostic and prognostic markers in prostate cancer and their modulation by epidrugs would make new therapeutic strategies.