Thèse soutenue

Importance de la co-dérégulation des voies RAS/MAPK et PI3K/AKT/mTOR dans la transformation épithéliale prostatique. Approche in vivo à l'aide d'un modèle dans les glandes accessoires de la Drosophile

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Auteur / Autrice : Amandine Rambur
Direction : Laurent Morel
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Génétique et Physiologie
Date : Soutenance le 28/11/2018
Etablissement(s) : Université Clermont Auvergne‎ (2017-2020)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences de la vie, santé, agronomie, environnement (Clermont-Ferrand)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Génétique, Reproduction et Développement (Clermont-Ferrand)
Jury : Président / Présidente : Martine Duterque-Coquillaud
Rapporteur / Rapporteuse : Martine Duterque-Coquillaud, Florence Ruggiero, Romain Levayer

Résumé

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L’étude d’échantillons humains montre que les voies de signalisation RAS/MAPK et PI3K/AKT/mTOR sont fréquemment activées de manière aberrante dans les tumeurs de la prostate, d’autant plus dans les phases de résistance aux traitements. Ces deux voies de signalisation sont sensibles aux facteurs de croissances et impliquées dans la régulation de processus cellulaires fondamentaux tels que la prolifération, la croissance ou encore la différenciation cellulaire. Ces données suggèrent qu’elles ont un rôle essentiel dans la tumorigenèse prostatique. Cependant, le rôle respectif de chacune de ces voies dans la carcinogenèse prostatique, particulièrement dans les phases précoces, n’est pas clairement établit. L’objectif de ma thèse est donc de définir le rôle possible de ces deux voies dans l’initiation et la progression du cancer de la prostate, ainsi que les mécanismes impliqués dans leur co-dérégulation. Cette étude est réalisée dans un modèle in vivo alternatif, la drosophile, qui possèdent un équivalent fonctionnel de la prostate : les glandes accessoires. La première partie des travaux réalisés montre que seule la suractivation de la voie RAS/MAPK dans la glande accessoire conduit à un processus de tumorigenèse, avec la production de masses cellulaires récapitulant de nombreuses caractéristiques cancéreuses : croissance cellulaire et prolifération incontrôlée, expression de métalloprotéases, perte de l’expression de marqueurs épithéliaux et formation de nouvelles trachées. Cependant, les deux voies de signalisation sont nécessaires à la tumorigenèse, mais avec des rôles différents : la voie RAS/MAPK est activée précocement et est capable de recruter la voie PI3K/AKT/TOR grâce à la mise en place de deux boucles autocrines de régulation. La première dépend de spitz (dEGF) et du récepteur EGFR pour amplifier l’activation de la voie RAS/MAPK. La seconde dépend de l’activation d’ILP6 (dIGF1), produit suite à l’activation de la voie RAS/MAPK, et permet le recrutement de la voie PI3K/AKT/TOR par l’intermédiaire du récepteur à l’insuline InR. La deuxième partie des travaux réalisés montre que l’activation de la voie RAS/MAPK conduit à la production de MMP1 dans les cellules qui seront à l’origine des tumeurs avant leur extravasation hors de l’épithélium. Cette expression temporelle contrôlée correspond à une étape où une réorganisation du cytosquelette a lieu et où le microenvironnement est altéré. Ces données placent donc la dérégulation de la voie RAS/MAPK comme un évènement précoce de la tumorigenèse prostatique, capable de recruter la voie PI3K/AKT/TOR et d’entrainer la production de MMP1, pour in fine conduire à l’extravasation des cellules et à la formation de tumeurs.