Thèse soutenue

Role of the CRF system in the rewarding and motivational effects of morphine

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Auteur / Autrice : Alessandro Piccin
Direction : Angelo Contarino
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Neurosciences
Date : Soutenance le 18/12/2018
Etablissement(s) : Bordeaux
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Neurosciences Cognitives et Intégratives d’Aquitaine (Bordeaux)
Jury : Président / Présidente : Véronique Deroche-Gamonet
Rapporteurs / Rapporteuses : Florence Noble, Marcello Solinas

Résumé

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La neurobiologie à l'origine d'un comportement social des consommateurs d'opiacés et des personnes dépendantes reste largement méconnue, entravant le développement de nouveaux traitements efficaces contre les troubles de l'utilisation des opiacés. Cependant, des preuves précliniques récentes suggèrent que le système du facteur de libération de la corticotrophine (CRF) pourrait être impliqué. Dans cette optique, nous avons utilisé la méthode des tâches à trois chambres (3-CH) ainsi qu'une méthode génétique et pharmacologique pour évaluer l’impact de l’administration de la morphine et du sevrage sur le comportement social des souris vis-à-vis de l'utilisation du système CRF. Dans une première série d'expériences, nous avons constaté que les sujets mâles manifestaient un intérêt pseudo-social accru suscité par l'hostilité pendant le sevrage des opiacés, ce qui indiquait les effets à long terme de l'administration chronique de médicaments sur le fonctionnement social normal. Par ailleurs, les femelles ont manifesté moins d’intérêt social lors du sevrage aux opiacés, un phénotype qui reproduit plus facilement ce qui a été observé chez l’homme. Notamment, le déficit en récepteurs CRF1 a complètement sauvé ce dernier déficit social, ajoutant ainsi aux preuves croissantes liant le système CRF aux dysfonctionnements comportementaux induits par la substance. Dans une deuxième série d'expériences, nous avons étudié plus largement les effets initiaux de la morphine sur les activités « naturellement » gratifiantes. Nous avons constaté qu'une seule et même administration aiguë d'une dose relativement faible du médicament suffisait à la fois à générer une récompense cérébrale et à induire de profonds déficits en intérêt social et en motivation liée à l'alimentation, fournissant ainsi des preuves expérimentales initiales du « détournement » du cerveau. Il est intéressant de noter que l'administration systémique d'antalarmine, antagoniste du récepteur de la CRF, a complètement inversé ce dernier déficit social, ce qui indique que le système CRF joue un rôle essentiel dans la médiation de la diminution de l'intérêt suscité par les substances pour des activités rémunératrices «naturellement» et renforce la notion de potentiel thérapeutique du ciblage de la CRF.