Modélisation dynamique des sphères anatomique, cognitive et fonctionnelle dans la maladie d’Alzheimer : une approche par processus latents

Dynamic modeling of anatomic cognitive and functional spheres in Alzheimer’s disease : a latent process approach

• Auteur / Autrice : Oladédji bachirou Tadde
• Direction : Cécile Proust-Lima
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé publique Biostatistique
• Date : Soutenance le 30/11/2018
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sociétés, politique, santé publique (Talence, Gironde ; 2011-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : T5 - Biostatistique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Bordeaux population Health
• Jury : Président / Présidente : Sandrine Andrieu
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Cécile Proust-Lima, Sandrine Andrieu, Adeline Leclercq-Samson, Grégory Nuel, Hélène Jacqmin-Gadda
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Adeline Leclercq-Samson, Grégory Nuel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modèles mathématiques

Effets physiologiques

Alzheimer, Maladie d'

Mots clés libres

Données répétées

Processus latents

Causalité

Modèles mixtes

Équations de différence

Maladie d'Alzheimer

Longitudinal data

Latent processes

Causality

Mixed models

Difference equations

Alzheimer's disease

Résumé

En santé publique, l’étude de la progression d’une maladie chronique et de son mécanisme peut nécessiter la modélisation conjointe de plusieurs marqueurs longitudinaux et leur structure de dépendances. Des approches de modélisation existent dans la littérature pour répondre partiellement aux objectifs de modélisation. Ces approches deviennent rapidement coûteuses et difficiles à utiliser dans certaines maladies complexes à caractère latent, dynamique et multidimensionnel, comme la maladie d’Alzheimer. Dans un tel contexte, l’objectif de cette thèse était de proposer une méthodologie innovante pour modéliser la dynamique de plusieurs processus latents et leurs influences temporelles à des fins d’interprétations causales à partir d’observations répétées de marqueurs continus Gaussiens et non Gaussiens. L’approche proposée, centrée sur des processus latents, définit un modèle structurel pour la trajectoire des processus latents et un modèle d’observation pour lier les marqueurs longitudinaux aux processus qu’ils mesurent. Dans le modèle structurel, défini en temps discret, le niveau initial et le taux de variation des processus spécifiques aux individus sont modélisés par des modèles linéaires à effets mixtes. Le modèle du taux de variation comporte une composante auto-régressive d’ordre 1 qui permet de modéliser l’effet d’un processus sur un autre processus en tenant explicitement compte du temps. Le modèle structurel, tel que défini, bénéficie des mêmes interprétations causales que les modèles à équations différentielles (ODE) de l’approche mécaniste de la causalité tout en évitant les problèmes numériques de ces derniers. Le modèle d’observation utilise des fonctions de lien paramétrées pour que le modèle puisse être appliqué à des marqueurs longitudinaux possiblement non Gaussiens. La méthodologie a été validée par des études de simulations. Cette approche, appliquée à la maladie d’Alzheimer a permis de décrire conjointement la dynamique de l’atrophie de l’hippocampe, du déclin de la mémoire épisodique, du déclin de la fluence verbale et de la perte d’autonomie ainsi que les influences temporelles entre ces dimensions dans plusieurs phases de la maladie à partir des données ADNI.

In public health, the study of the progression of a chronic disease and its mechanisms may require the joint modeling of several longitudinal markers and their dependence structure. Modeling approaches exist in the literature to partially address these modeling objectives. But these approaches become rapidly numerically expensive and difficult to use in some complex diseases involving latent, dynamic and multidimensional aspects, such as in Alzheimer’s disease. The aim of this thesis was to propose an innovative methodology for modeling the dynamics of several latent processes and their temporal influences for the purpose of causal interpretations, from repeated observations of continuous Gaussian and non Gaussian markers. The proposed latent process approach defines a structural model in discrete time for the latent processes trajectories and an observation model to relate longitudinal markers to the process they measure. In the structural model, the initial level and the rate of change of individual-specific processes are modeled by mixedeffect linear models. The rate of change model has a first order auto-regressive component that can model the effect of a process on another process by explicitly accounting for time. The structural model as defined benefits from the same causal interpretations as the models with differential equations (ODE) of the mechanistic approach of the causality while avoiding major numerical problems. The observation model uses parameterized link functions to handle possibly non-Gaussian continuous markers. The consistency of the ML estimators and the accuracy of the inference of the influence structures between the latent processes have been validated by simulation studies. This approach, applied to Alzheimer’s disease, allowed to jointly describe the dynamics of hippocampus atrophy, the decline of episodic memory, the decline of verbal fluency, and loss of autonomy as well as the temporal influences between these dimensions in several stages of Alzheimer’s dementia from the data of the ADNI initiative.