Modélisation et optimisation de la réponse à des vaccins et à des interventions immunothérapeutiques : application au virus Ebola et au VIH

Modeling and optimizing the response to vaccines and immunotherapeutic interventions : application to Ebola virus and HIV

• Auteur / Autrice : Chloé Pasin
• Direction : Rodolphe Thiébaut, François Dufour
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biostatistiques
• Date : Soutenance le 30/10/2018
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sociétés, politique, santé publique (Talence, Gironde ; 2011-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Bordeaux population Health
• Jury : Président / Présidente : Carmen Molina-París
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Rodolphe Thiébaut, François Dufour, Carmen Molina-París, Benoîte de Saporta, Niels Hens, Fabien Crauste
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Benoîte de Saporta, Niels Hens

Mots clés

Mots clés contrôlés

Virus Ebola

VIH (virus)

Immunothérapie

Réponse immunitaire

Vaccins

Mots clés libres

Modélisation mécaniste

Equations différentielles ordinaires

Maximisation de la vraisemblance

Modèles linéaires mixtes

Contrôle optimal

Processus de Markov déterministes par morceaux

Programmation dynamique

Vaccin

Ebola

Réponse immunitaire

VIH

Immunothérapie

Mechanistic modeling

Ordinary differential equations

Likelihood maximization

Linear mixed models

Optimal control

Piecewise deterministic Markov processes

Dynamic programming

Vaccine

Ebola

Immune response

HIV

Immunotherapy

Résumé

Les vaccins ont été une grande réussite en matière de santé publique au cours des dernières années. Cependant, le développement de vaccins efficaces contre les maladies infectieuses telles que le VIH ou le virus Ebola reste un défi majeur. Cela peut être attribué à notre manque de connaissances approfondies en immunologie et sur le mode d'action de la mémoire immunitaire. Les modèles mathématiques peuvent aider à comprendre les mécanismes de la réponse immunitaire, à quantifier les processus biologiques sous-jacents et à développer des vaccins fondés sur un rationnel scientifique. Nous présentons un modèle mécaniste de la dynamique de la réponse immunitaire humorale après injection d'un vaccin Ebola basé sur des équations différentielles ordinaires. Les paramètres du modèle sont estimés par maximum de vraisemblance dans une approche populationnelle qui permet de quantifier le processus de la réponse immunitaire et ses facteurs de variabilité. En particulier, le schéma vaccinal n'a d'impact que sur la réponse à court terme, alors que des différences significatives entre des sujets de différentes régions géographiques sont observées à plus long terme. Cela pourrait avoir des implications dans la conception des futurs essais cliniques. Ensuite, nous développons un outil numérique basé sur la programmation dynamique pour optimiser des schémas d'injections répétées. En particulier, nous nous intéressons à des patients infectés par le VIH sous traitement mais incapables de reconstruire leur système immunitaire. Des injections répétées d'un produit immunothérapeutique (IL-7) sont envisagées pour améliorer la santé de ces patients. Le processus est modélisé par un modèle de Markov déterministe par morceaux et des résultats récents de la théorie du contrôle impulsionnel permettent de résoudre le problème numériquement à l'aide d'une suite itérative. Nous montrons dans une preuve de concept que cette méthode peut être appliquée à un certain nombre de pseudo-patients. Dans l'ensemble, ces résultats s'intègrent dans un effort de développer des méthodes sophistiquées pour analyser les données d'essais cliniques afin de répondre à des questions cliniques concrètes.

Vaccines have been one of the most successful developments in public health in the last years. However, a major challenge still resides in developing effective vaccines against infectious diseases such as HIV or Ebola virus. This can be attributed to our lack of deep knowledge in immunology and the mode of action of immune memory. Mathematical models can help understanding the mechanisms of the immune response, quantifying the underlying biological processes and eventually developing vaccines based on a solid rationale. First, we present a mechanistic model for the dynamics of the humoral immune response following Ebola vaccine immunizations based on ordinary differential equations. The parameters of the model are estimated by likelihood maximization in a population approach, which allows to quantify the process of the immune response and its factors of variability. In particular, the vaccine regimen is found to impact only the response on a short term, while significant differences between subjects of different geographic locations are found at a longer term. This could have implications in the design of future clinical trials. Then, we develop a numerical tool based on dynamic programming for optimizing schedule of repeated injections. In particular, we focus on HIV-infected patients under treatment but unable to recover their immune system. Repeated injections of an immunotherapeutic product (IL-7) are considered for improving the health of these patients. The process is first by a piecewise deterministic Markov model and recent results of the impulse control theory allow to solve the problem numerically with an iterative sequence. We show in a proof-of-concept that this method can be applied to a number of pseudo-patients. All together, these results are part of an effort to develop sophisticated methods for analyzing data from clinical trials to answer concrete clinical questions.