Résistance à la colistine chez les bacilles Gram négatif

Resistance to colistin in Gram negative rods

• Auteur / Autrice : Aurélie Jayol
• Direction : Véronique Dubois, Patrice Nordmann
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Microbiologie -immunologie
• Date : Soutenance le 18/10/2018
• Etablissement(s) : Bordeaux en cotutelle avec Université de Fribourg (Fribourg, Suisse)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Microbiologie fondamentale et pathogénicité (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Curzio Ruegg
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Patrick Plésiat, Vincent Perreten

Mots clés

Mots clés contrôlés

Entérobactéries

pharmacologie

Colistine

Mots clés libres

Colistine

Polymyxine

Mécanismes de résistance

Test rapide

Milieu de screening

Épidémiologie

Entérobactéries

Bacilles Gram négatif

Colistin

Polymyxin

Mechanisms of resistance

Rapid test

Screening medium

Epidemiology

Enterobacteriaceae

Gram negative rods

Résumé

Les entérobactéries productrices de carbapénèmases peuvent être responsables d’impasses thérapeutiques puisque ces souches sont multirésistantes aux antibiotiques. La colistine, un antibiotique de la famille des polymyxines, fait partie des molécules de derniers recours potentiellement utilisables pour le traitement des patients infectés par ces souches. Son utilisation est ainsi en augmentation constante mais des résistances émergent.Ce travail a contribué à l’amélioration du diagnostic de la résistance à la colistine par le développement de deux nouveaux outils diagnostiques : un test rapide, le Rapid Polymyxin NP test et un milieu de culture sélectif, la gélose SuperPolymyxin. Il a permis d’identifier de nouvelles mutations chromosomiques au sein des gènes pmrA, pmrB, phoP, phoQ, mgrB et crrB responsables de l’acquisition de résistances et d’hétérorésistance à la colistine chez K. pneumoniae et K. oxytoca. Il a révélé que les mutations chromosomiques et les résistances plasmidiques étaient additionnelles et pouvaient entraîner l’acquisition d’un haut niveau de résistance à la colistine chez E. coli. Il a permis d’identifier une épidémie de souches de K. pneumoniae productrices de la carbapénèmase OXA-48 et résistantes à la colistine en France en 2014. Il a démontré que Hafnia était un genre d’entérobactéries présentant une résistance naturelle de bas niveau à la colistine. Enfin, il a permis de proposer une option thérapeutique, le ceftazidime/avibactam en association ou non avec l’aztréonam, pour traiter les patients infectés par les souches de K. pneumoniae productrices de carbapénèmases et résistantes à la colistine.Ce travail a ainsi contribué à améliorer les connaissances sur la résistance à la colistine chez les BGN au niveau du diagnostic, des mécanismes de résistance acquis, des résistances naturelles, et de l’épidémiologie et a permis de proposer des combinaisons d’antibiotiques actives in vitro sur les souches de K. pneumoniae productrices de carbapénèmases et résistantes à la colistine.

Carbapenemase-producing Enterobacteriaceae may be responsible for therapeutic impasses since these strains are multidrug-resistant. Colistin, an antibiotic of the polymyxin family, is one of the last-resort molecules potentially usable for the treatment of patients infected with these strains. Its use is thus constantly increasing but resistances emerge.This work contributed to improve the diagnosis of colistin resistance by developing two new diagnostic tools: a rapid test, the Rapid Polymyxin NP test and a selective culture medium, the SuperPolymyxin agar. It identified new chromosomal mutations within the pmrA, pmrB, phoP, phoQ, mgrB and crrB genes responsible for the acquisition of colistin resistance and heteroresistance in K. pneumoniae and K. oxytoca. It revealed that chromosomal mutations and plasmid resistance were additional and could lead to the acquisition of a high level of colistin resistance in E. coli. It identified an outbreak caused by colistin-resistant OXA-48-producing K. pneumoniae strains in France in 2014. It demonstrated that Hafnia was a genus of enterobacteria with low-level intrinsic resistance to colistin. Finally, it suggested a therapeutic option, the ceftazidime / avibactam in combination or not with aztreonam, to treat patients infected with colistin-resistant and carbapenemase-producing K. pneumoniae.This work has significantly contributed to improve the knowledge of colistin resistance in Gram negatives in diagnostic, in characterization of acquired or intrinsic resistance mechanisms, and in epidemiology.