Rôle des protéines Orai1 et STIM1 dans les lymphomes B non-Hodgkiniens, établissement d'un modèle d'étude en 3D.

Role of Orai1 and STIM1 in B-cell non-Hodgkin lymphomas, establishment of a new 3D cell culture model.

• Auteur / Autrice : Simon Latour
• Direction : Laurence Bresson-Bepoldin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et physiopathologie
• Date : Soutenance le 26/03/2018
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Actions for OnCogenesis understanding and Target Identification in ONcology (Bordeaux ; 2016-2021)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Philippe Merlio
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pierre Nassoy
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Corinne Albiges-Rizo, Bruno Constantin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules cancéreuses -- Croissance

Lymphomes

Lymphomes malins non hodgkiniens

Mots clés libres

Lymphome B non-Hodgkinien

Calcium

Orai1/STIM1

Anti-CD20

Migration

Modèle 3D

B-cell non-Hodgkin lymphoma

Calcium

Orai1/STIM1

Anti-CD20

Migration

3D cell culture model

Résumé

Les lymphomes B non-Hodgkiniens (LNHB) représentent le type d’hémopathie maligne le plus fréquent. Ces pathologies sont traitées par l’association de chimiothérapies conventionnelles et d’immunothérapies dirigées contre le CD20. Bien qu’efficace, 40% des patients résistent ou rechutent après le traitement. Deux raisons peuvent expliquer ces échecs thérapeutiques : 1) l’absence de cibles thérapeutiques impliquées dans plusieurs processus oncogéniques et 2) l’absence de modèles pré-cliniques de LNHB pertinents pour le test de molécules thérapeutiques et la compréhension de la lymphomagenèse. Le calcium est un messager ubiquitaire qui est impliqué dans de nombreux processus cellulaires en condition physiologique et pathologique. La principale voie d’entrée de calcium dans les lymphocytes B est l’entrée capacitive de calcium médiée par Orai1 et STIM1. Ces deux protéines ont été largement décrites pour être impliquées dans les processus tumoraux de nombreux cancers, cependant leurs rôles dans la lymphomagenèse restait à élucider. Nos travaux ont révélé l'implication de la signalisation calcique dans la mort induite par le GA101, un anti CD20 de nouvelle génération actuellement en essai clinique. De plus, nous avons mis en évidence l’implication des protéines Orai1 et STIM1 dans la migration des cellules cancéreuses de LNHB. De manière intéressante, l’implication de ces deux protéines dans la migration cellulaire est calcium indépendante, suggérant donc un nouveau rôle de ces protéines. Enfin, grâce à la technologie des capsules cellulaires nous avons établi un nouveau modèle 3D de lymphome mimant la niche tumorale en incluant des cellules du microenvironnement et de la matrice extracellulaire. Ce modèle semble particulièrement pertinent pour le screening de molécules et la compréhension des mécanismes de la lymphomagenèse. Ce travail de thèse révèle ainsi le ciblage de Orai1 et STIM1 comme potentiellement intéressant dans le traitement du LNHB.

B-cell non-Hodgkin lymphomas (BNHL) are the most common hematological malignancies, usually treated with a combination of chemotherapy and anti CD20 immunothérapie. However, 40% of patients are resistant or relapse after treatment. These therapeutic failures could be due to 1) lack of therapeutic targets implicated in several oncogenic processes, 2) lack of relevant preclinical BNHL models for drug screening and lymphomagenesis studies. Calcium is an essential second messenger involved in various cell functions. In B cells, calcium entry is mainly due to Orai1 and STIM1 proteins, both of which have been associated with oncogenesis on solid tumors. However, their role in lymphomagenesis still remains to be elucidated. Our work shows that calcium signaling in BNHL cells participates in cell death induced by GA101, a novel anti-CD20 monoclonal antibody. We also demonstrate that Orai1 and STIM1 play a role in BNHL cell migration. Interestingly, both proteins controlled cell migration in a calcium-independent manner, suggesting a new role for these proteins. Finally, using cellular capsule technology, we established a new BNHL 3D model mimicking tumoral niche by including extracellular matrix and stromal cells. This new model could be used for drug screening and understanding lymphomagenesis. In summary, this work suggests that targeting of Orai1 and STIM1 is promising for BNHL treatment.