Thèse soutenue

Conception, synthèse et développement de nouvelles molécules de type biguanide pour contourner la résistance aux médicaments dans le mélanome
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Auteur / Autrice : Oleksandr Grytsai
Direction : Rachid BenhidaCyril Ronco
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie
Date : Soutenance le 11/12/2018
Etablissement(s) : Université Côte d'Azur (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences fondamentales et appliquées (Nice ; 2000-....)
Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Nice (1965-2019)
Laboratoire : Institut de chimie (Nice)
Jury : Président / Présidente : Xavier Morelli
Examinateurs / Examinatrices : Xavier Morelli, Daniele Passarella, Philippe Belmont
Rapporteurs / Rapporteuses : Daniele Passarella, Philippe Belmont

Mots clés

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Résumé

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Le mélanome est l’un des cancers à la croissance la plus rapide, avec une incidence mondiale de plus de 360% rapporté depuis la fin des années 1970. Malgré les progrès incroyables réalisés dans le développement de thérapies anti-mélanome au cours des 10 dernières années, de nombreux patients atteints de mélanome sont encore en échec thérapeutique en raison du développement rapide de résistances acquises. Dans ce contexte, ma thèse décrit la synthèse et l'optimisation de nouveaux composés de type biguanide actifs contre le mélanome afin de surmonter la pharmacorésistance. Nous avons concentré notre attention sur l'optimisation Hit-to-Lead de deux composés anti-mélanomes identifiés au laboratoire : HIT 1 et HIT 2. Un nouveau protocole a été développé pour la synthèse des précurseurs de HIT 1, à savoir la préparation de 2-benzoxazolylguanidines et de 2-aminobenzoxazoles à l'aide de cyanoguanidine et catalysée par un acide de Lewis. Au cours de l'optimisation Hit-to-Lead de HIT 1, une ouverture de cycle non attendue nous a permis de préparer des amidinourées hautement actives. Cela a conduit au développement de nouvelles méthodes rapides et efficaces pour leur synthèse. Une étude complète des relations structure-activité de 79 nouveaux analogues d'amidinourées et l'identification d'un nouveau composé Lead sont présentées. L’optimisation Hit-to-Lead de HIT 2 nous a conduit à la révision de sa structure et à la découverte concomitante d’un nouveau réarrangement. Des études mécanistiques de l'action du HIT 2, appuyées par la synthèse de sondes fluorescentes et de type biotine, ont également été réalisées. Une étude approfondie du nouveau réarrangement, la synthèse de 71 structures analogues de biguanides, ainsi que de 35 produits réarrangés correspondants est ensuite présentée. L'évaluation biologique de ces composés a abouti à l'identification de 2 nouveaux Lead hautement actifs contre le mélanome. La dernière partie du manuscrit porte sur l’étude d’un nouveau protocole efficace pour la synthèse de 1,2,4-triazole-5-amines via la formation oxydative de liaisons N-N induites par I2/TBAI, dans le cadre de l’exploration de la réactivité des nouveaux dérivés biguanides synthétisés.