Thèse soutenue

Création d’un nouveau modèle murin d’anévrisme de l’aorte abdominale
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Auteur / Autrice : Fabien Lareyre
Direction : Giulia Chinetti-GbaguidiZiad Mallat
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
Date : Soutenance le 09/10/2018
Etablissement(s) : Université Côte d'Azur (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)
Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Nice (1965-2019)
Laboratoire : Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (Nice) - Centre méditérannéen de médecine moléculaire
Jury : Président / Présidente : Réda Hassen-Khodja
Examinateurs / Examinatrices : Réda Hassen-Khodja, Giuseppina Caligiuri, Wilfried Le Goff, Yann Gouëffic
Rapporteurs / Rapporteuses : Giuseppina Caligiuri, Wilfried Le Goff

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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L’anévrisme de l’aorte abdominale (AAA) est associé à des taux élevés de morbidité et de mortalité. A l’heure actuelle, le seul traitement curatif de l’AAA est chirurgical, aucune approche pharmacologique n’ayant démontré une efficacité suffisante. Une meilleure compréhension des mécanismes aboutissant au développement de l’AAA permettrait d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Bien qu’utiles dans cette démarche, les modèles animaux expérimentaux actuels ne reproduisent pas parfaitement la physiopathologie humaine. Les objectifs de ce travail étaient de : 1/ Créer et caractériser un nouveau modèle murin d’AAA associant application topique d’élastase et neutralisation du TGFβ. 2/ Etudier le rôle de l’IL1β dans ce modèle. La neutralisation du TGFβ chez des souris C57Bl6j aggravait la dilatation anévrismale induite par l’application d’élastase et favorisait la rupture aortique. Ceci était associé à une dégradation accrue de la matrice-extra-cellulaire, une infiltration de cellules inflammatoires au sein de la paroi aortique, la formation d’un thrombus intra-luminal ainsi qu’une augmentation de la néo-angiogénèse. L’utilisation de la technique d’imagerie par synchrotron a permis de montrer une destruction de la paroi aortique en l’absence de formation de dissection aboutissant à une rupture aortique transmurale fatale. L’expression génique de différentes cytokines, dont l’IL1β était augmentée dans la paroi aortique. Afin d’étudier le rôle de l’IL1β, 2 modèles d’invalidation ont été utilisé : l’induction d’AAA chez des souris déficientes en IL1β et l’injection systémique d’anticorps anti-IL1β. Les souris IL1β-/- étaient protégées du développement anévrismal et de la rupture après application d’élastase et neutralisation du TGFβ. En revanche, la neutralisation de l’IL1β par injection d’anticorps à un temps plus tardif ne limitait pas la progression de l’AAA et aboutissait à la rupture anévrismale. Cette étude a permis de créer un nouveau modèle murin d’AAA dont les caractéristiques sont proches de la physiopathologie humaine. L’invalidation génétique de l’IL1β, et non la neutralisation systémique à un temps tardif, limitait la croissance et prévenait la rupture anévrismale suggérant le rôle de cette cytokine au cours des stades précoces du développement de l’AAA.