Modélisation et caractérisation de la croissance des axones à partir de données in vivo

Modelling and characterizing axon growth from in vivo data

• Auteur / Autrice : Agustina Razetti
• Direction : Xavier Descombes
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Automatique, traitement du signal et des images
• Date : Soutenance le 13/04/2018
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences et technologies de l'information et de la communication (Nice ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Nice (1965-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut national de recherche en informatique et en automatique (France). Unité de recherche (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes) - Morphologie et Images
• Jury : Président / Présidente : Michèle Studer
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Xavier Descombes, Michèle Studer, Alin Achim, Kristian Franze, Anuj Srivastava, Florence Besse, Caroline Medioni, Jonas Ranft
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Alin Achim, Kristian Franze, Anuj Srivastava

Mots clés

Mots clés contrôlés

Markov, Processus de

Modèles stochastiques d'apprentissage

Croissance

Axone

Mots clés libres

Croissance axonale

Morphogenèse

Modélisation stochastique

Chaînes de Markov gaussiennes

Interactions mécaniques

Ramification axonale

Stratégies d'élongation

Axon growth

Morphogenesis

Stochastic modelling

Gaussian markov chains

Mechanical interactions

Axon branching

Elongation strategies

Résumé

La construction du cerveau et de ses connexions pendant le développement reste une question ouverte dans la communauté scientifique. Des efforts fructueux ont été faits pour élucider les mécanismes de la croissance axonale, tels que la guidance axonale et les molécules de guidage. Cependant, des preuves récentes suggèrent que d'autres acteurs seraient impliqués dans la croissance des neurones in vivo. Notamment, les axones se développent dans des environnements mécaniquement contraints. Ainsi, pour bien comprendre ce processus dynamique, il faut prendre en compte les mécanismes collectifs et les interactions mécaniques au sein des populations axonales. Néanmoins, les techniques pour mesurer directement cela à partir de cerveaux vivants sont aujourd'hui insuffisantes ou lourdes à mettre en œuvre. Cette thèse résulte d'une collaboration multidisciplinaire, pour faire la lumière sur le développement axonal in vivo et les morphologies complexes des axones adultes. Notre travail a été inspiré et validé à partir d'images d'axones y individuels chez la drosophile, de type sauvage et modifiés génétiquement, que nous avons segmentés et normalisés. Nous avons d'abord proposé un cadre mathématique pour l'étude morphologique et la classification des groupes axonaux. A partir de cette analyse, nous avons émis l'hypothèse que la croissance axonale dérive d'un processus stochastique et que la variabilité et la complexité des arbres axonaux résultent de sa nature intrinsèque, ainsi que des stratégies d'élongation développées pour surmonter les contraintes mécaniques du cerveau en développement. Nous avons conçu un modèle mathématique de la croissance d'un axone isolé fondé sur des chaînes de Markov gaussiennes avec deux paramètres, représentant la rigidité axonale et l'attraction du champ cible. Nous avons estimé les paramètres de ce modèle à partir de données réelles et simulé la croissance des axones à l'échelle de populations et avec des contraintes spatiales pour tester notre hypothèse. Nous avons abordé des thèmes de mathématiques appliquées ainsi que de la biologie, et dévoilé des effets inexplorés de la croissance collective sur le développement axonal in vivo.

How the brain wires up during development remains an open question in the scientific community across disciplines. Fruitful efforts have been made to elucidate the mechanisms of axonal growth, such as pathfinding and guiding molecules. However, recent evidence suggests other actors to be involved in neuron growth in vivo. Notably, axons develop in populations and embedded in mechanically constrained environments. Thus, to fully understand this dynamic process, one must take into account collective mechanisms and mechanical interactions within the axonal populations. However, techniques to directly measure this from living brains are today lacking or heavy to implement. This thesis emerges from a multidisciplinary collaboration, to shed light on axonal development in vivo and how adult complex axonal morphologies are attained. Our work is inspired and validated from images of single wild type and mutated Drosophila y axons, which we have segmented and normalized. We first proposed a mathematical framework for the morphological study and classification of axonal groups. From this analysis we hypothesized that axon growth derives from a stochastic process, and that the variability and complexity of axonal trees result from its intrinsic nature, as well as from elongation strategies developed to overcome the mechanical constraints of the developing brain. We designed a mathematical model of single axon growth based on Gaussian Markov Chains with two parameters, accounting for axon rigidity and attraction to the target field. We estimated the model parameters from data, and simulated the growing axons embedded in spatially constraint populations to test our hypothesis. We dealt with themes from applied mathematics as well as from biology, and unveiled unexplored effects of collective growth on axonal development in vivo.