Cisplatine : une vieille molécule pour de nouveaux défis. : développement d’une prodrogue macromoléculaire multifonctionnelle applicable au traitement local du glioblastome

Cisplatin : an old drug to tackle new challenges : development of a multifunctional macromolecular prodrug for the local treatment of glioblastoma

• Auteur / Autrice : Hélène Lajous
• Direction : Emmanuel Garcion, Philippe Lecomte
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Technologies biomédicales, Vectorisation, Nanomédecine, Thérapie cellulaire et génique, Médecine régénératrice et Biomatériaux
• Date : Soutenance le 22/05/2018
• Etablissement(s) : Angers en cotutelle avec Université de Liège
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Design and Application of Innovative Local Treatments in Glioblastoma (Angers)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche de Cancérologie et d'Immunologie / Nantes - Angers / CRCINA - Centre d’Etude et de Recherche sur les Macromolécules (CERM)
• Jury : Président / Présidente : Christine Jérôme
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Caroline Pujolle-Robic, Élodie Vauleon
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Karine Andrieux, Sandrine Cammas-Marion

Mots clés

Mots clés contrôlés

Vecteurs de médicaments

Polyéthylèneglycol

Nanoparticules

Cisplatine

Glioblastome

Mots clés libres

Nanoparticule

Cisplatine

Oxyde de polyéthylène

Polyester

Irm

Agent de contraste à base de gadolinium

Cancer

Traitement locorégional

Nanoparticle

Cisplatin

Drug delivery system

Polyethylene oxide

Polyester

MRI gadolinium-Based contrast agent

Cancer

Local treatment

Résumé

Le glioblastome constitue la tumeur primitive maligne la plus fréquente et la plus agressive du système nerveux central, caractérisée par un pronostic sombre. L’infusion locale dans le parenchyme cérébral du cisplatine a présenté des résultats encourageants sur des modèles précliniques. La nanovectorisation permet de concentrer l’efficacité thérapeutique d’agents anticancéreux à leur cible. Leur fonctionnalisation par des unités d’imagerie offre la possibilité de suivre de façon non invasive par imagerie par résonance magnétique (IRM) leur biodistribution au sein du tissu lésé. Dans cette optique, un copolymère tribloc amphiphile biocompatible a été synthétisé par polymérisations par ouverture de cycle successives à partir d’un oxyde de polyéthylène (PEO). Après micellisation dans l’eau, des complexes de gadolinium ont été greffés sur la couronne de PEO et les fonctions carboxylates situées en périphérie du coeur micellaire se sont réticulées sur le cisplatine, conduisant à la formation d’une prodrogue macromoléculaire de taille nanométrique stable dans le temps. Le potentiel de ces nanoparticules bifonctionnelles comme agents de contraste IRM a été exploré à haut champ magnétique. Une telle vectorisation du cisplatine a en outre permis d’augmenter de façon significative l’accumulation du platine dans deux lignées humaines de glioblastome ainsi que la formation d’adduits à l’ADN par rapport à la drogue libre. L’implication de mécanismes biologiques sous-jacents à cette étude pose la question de l’existence d’autres cibles alternatives critiques des dérivés du platine, remettant en cause le paradigme établi depuis un demi-siècle définissant l’ADN comme la cible ultime du cisplatine.

Glioblastoma is the most frequent and aggressive primary malignant tumor of the central nervous system with a gloomy prognosis. Local infusion of cisplatin within the brain parenchyma exhibited promising results in preclinical models. Nanovectorization of anticancer agents even promotes the concentration of their therapeutic efficiency on their target. Anchorage ofimaging moieties on such smart drug delivery systems further enables the non-invasive monitoring of their biodistribution within the damaged tissue by magnetic resonance imaging (MRI). From this perspective, a biocompatible amphiphilic triblock copolymer was synthesized by successive ring-opening polymerizations from a polyethylene oxide (PEO). After micellization in water, gadolinium complexes were grafted to the PEO corona and the carboxylate functions located at the surface of the micelle’s core were able to cross-link with cisplatin. A stable nano-sized macromolecular prodrug was therefore recovered. Relaxomety measurements at a high magnetic field confirmed the intrinsic potential of these hybrid nanoparticles as alternative MRI contrast agents. Besides, cisplatin vectorization allowed for substantially increasing the accumulation of platinum compounds in two human glioblastoma cell lines as well as the subsequent formation of DNA adducts in comparison with the free drug. Biological mechanisms below this study raise the question whether critical alternative targets of platinum derivatives might exist, thus undermining the old-established paradigm that defines DNA as the ultimate target of cisplatin.