Nouvelles formulations nanoparticulaires de décitabine pour le traitement des leucémies aigues myéloïdes

New decitabine nanoparticle formulations to acute myeloid leukemia treatments

• Auteur / Autrice : Thomas Briot
• Direction : Frédéric Lagarce, Émilie Roger
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie
• Date : Soutenance le 11/10/2018
• Etablissement(s) : Angers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers (2008-2021)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Design and Application of Innovative Local Treatments in Glioblastoma (Angers) - Micro et nanomédecines translationnelles (Angers)
• Jury : Président / Présidente : Karine Andrieux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sophie Park
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Juan Manuel Irache, Aurélie Malzert-Fréon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thérapeutique

Leucémie aigüe myéloïde

Nanocapsules

Nanoparticules lipidiques

Mots clés libres

Nanocapsules lipidiques

Liposomes

Décitabine

Leucémie aigüe myéloïde

Voie orale

Lipid nanocapsules

Liposomes

Decitabine

Acute myeloid leukemia

Oral delivery

Résumé

Ces travaux de thèse ont porté sur le développement de formulations innovantes et nanoparticulaire, destinées à améliorer la prise en charge des patients atteints de leucémie aigüe myéloïdes (LAM). Cette amélioration de la qualité de vie peut passer par le développement d’une formulation orale de décitabine.Trois stratégies de formulations différentes ont été développées : deux formulations de nanocapsules lipides (LNCs) avec encapsulation ou de décitabine, ou d’une prodrogue de décitabine (décitabine(C12)2) . La troisième stratégie a été le développement de particules de type liposomal, dans lesquelles la décitabine a été encapsulée. Après avoir été caractérisée sur des critères physicochimiques, chacune des stratégies basées sur les LNCs a été évaluée par des essais in vitro pour évaluer la perméabilité intestinale de la décitabine lorsqu’elle a été encapsulée. Une des stratégies a permis d’accroitre la perméabilité, in vitro, de la décitabine. L’activité sur la prolifération cellulaire a ensuite été évaluée sur des cellules humaines de LAM. Il a été démontré que l’encapsulation dans les LNCs améliore l’activité de la décitabine et de la décitabine (C12)2. Après l’ensemble de ces essais, en vue d’évaluer le potentiel avantages de ces formulations pour augmenter la demi-vie plasmatique de la décitabine, leurs stabilités dans du plasma humain a été évaluée. La décitabine (C12)2 libre et encapsulée permettent de limiter la dégradation rapide de la décitabine. Finalement, une étude de pharmacocinétique a été mise en place. L’encapsulation de la décitabine, en synthétisant au préalable une prodrogue permet d’augmenter les concentrations maximales atteintes.

The aim of this phD work was to develop nanoparticle formulations to improve patients’quality of life in case of acute myeloid leukemia (AML). These formulations could, for example, allow an oral administration of decitabine. Three different formulations were developed: two were based on lipid nanocapsules (LNCs) with an encapsulation of decitabine or a decitabine prodrug (decitabine(C12)2). The third strategy was aliposomal formulation with a decitabine encapsulation. After being characterized on physico-chemical parameters, in vitro intestinal permeability studies were performed on LNCs strategies. One strategy was able to enhance decitabine permeability. Cell proliferation studies performed on human AMLcell lines showed that encapsulations into LNCs improve decitabine and decitabine(C12)2 activities. In order to evaluate the potential of these formulations to enhance decitabine plasma half-life, their stabilities in human plasma were then assayed. Free decitabine(C12)2 or encapsulated into LNCs has been shown to limit the rapid decitabine degradation. Finally, pharmacokinetic studies were performed. Decitabine encapsulation into LNCs with a previous decitabine prodrug synthesis was able to increase maximal plasma concentrations.