Lamines et microARNs : implication dans un modèle de laminopathie héréditaire, la Progeria de Hutchinson-Gilford et de laminopathie acquise, l'adénocarcinome bronchique

Lamins and miRNAs in a hereditary laminopathy, Hutchinson Gilford progeria syndrome and in an acquired laminopathy, lung adenocarcinoma

• Auteur / Autrice : Diane Frankel
• Direction : Patrice Roll
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pathologie humaine. Génétique humaine
• Date : Soutenance le 18/12/2018
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la vie et de la santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de génétique médicale de Marseille (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Nicolas Lévy
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nicolas Lévy, Carole Kretz-Rémy, Xavier Nissan, Antoine Muchir
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Carole Kretz-Rémy, Xavier Nissan

Mots clés

Mots clés contrôlés

microARN

Autophagie

Adénocarcinome bronchioloalvéolaire

Lamine A

Progeria

Mots clés libres

Progeria

MicroARN

Adénocarcinome bronchique

Autophagie

Progeria

MiRNA

Lung adenocarcinoma

Autophagy

Résumé

Les laminopathies regroupent des pathologies liées aux lamines. La Progeria est due à une mutation du gène LMNA entrainant la synthèse d’une protéine anormale : la progérine. Elle s’accumule dans le noyau et entraîne des dommages cellulaires aboutissant à une sénescence prématurée, à l’origine d’un vieillissement prématuré et accéléré des patients dont le décès survient vers l’âge de 14 ans. Les microARNs (miRs) sont des petits ARNs non-codants régulant l’expression des gènes. Dans le projet principal de ma Thèse, nous avons identifié par un miRNome en RT-qPCR, 14 miRs différentiellement exprimés dans les fibroblastes HGPS. Certains d’entre eux appartenant à la région 14q32.2-14q32-3, sont surexprimés à cause de modifications chromatiniennes. Nous avons ensuite étudié l’impact de la surexpression des miR-376a-3p et miR-376b-3p sur la régulation de l’autophagie. L’inhibition de ces miRNAs entraine une augmentation du niveau d’autophagie, associée à une diminution de la progérine. Une 2ème étude miRNome réalisée en NGS, a permis d’identifier d’autres miRNAs potentiellement impliqués dans la Progeria. Dans un second projet, nous avons analysé l’expression des lamines de type A dans des cellules tumorales métastatiques issues d’épanchements pleuraux de patients atteints d’adénocarcinome bronchique. Nous avons démontré que la diminution d’expression de la lamine A chez un groupe de patient est corrélée à un mauvais pronostic. Cette diminution pourrait être due à miR-9 qui cible directement l’ARNm de la prélamine A. Ces travaux de Thèse illustrent le rôle fondamental des lamines et suggère une place importante des miRNAs dans la physiopathologie de ces 2 types de laminopathies

Laminopathies are diseases linked to lamins. Progeria (HGPS) is a genetic disease caused by a mutation in LMNA gene leading to an abnormal protein called progerin. It accumulates in nucleus and causes cell damages leading to a premature senescence. Patient die around 14 years old. miRNAs are small non coding RNA regulating gene expression. In my main project, I identified with a miRNome approach by RT-qPCR, 14 differentially expressed miRNAs in dermal HGPS fibroblasts. We demonstrated that the overexpression of the miRNAs that belong to the 14q32 region was caused by chromatin modulation. Next, we studied the role of miR-376-3p and miR-376b-3p on autophagy and demonstrated that the inhibition of their overexpression increases autophagy and decreases progerin. A second miRNome by NGS identified other miRNAs potentially linked to HGPS pathophysiology. In my second project, I studied lamins expression in metastatic cells from pleural effusion of lung adenocarcinoma patients. We showed that the decreased expression of lamin A in a group of patients was correlated with poor prognosis, which could be linked to miR-9 expression. This thesis illustrates the fundamental role of lamins and suggest the role of miRNAs in the pathophysiology of this to types of laminopathies.