Développement cérébral postnatal, sommeil et activité épileptique : impact de l'invalidation de la sous-unité GluN2A des récepteurs NMDA impliquée dans le spectre des épilepsies-aphasies

Postnatal brain development, sleep, and epileptic activity : impact of the invalidation of GluN2A subunit NMDA receptor involved in the epilepsy-aphasia spectrum

• Auteur / Autrice : Manal Salmi
• Direction : Pierre Szepetowski
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 22/11/2018
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : INMED - Institut de Neurobiologie de la Méditerranée (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Valérie Crepel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Giuseppe Bertini, Philippe Kahane
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Stéphanie Baulac, Antoine Depaulis

Mots clés

Mots clés contrôlés

Plasticité neuronale

Aphasie

Épilepsie

Mots clés libres

Epilepsies aphasies LKS CSWSS

Sommeil

Développement cérebral

Récepteur NMDA

Enregistrement in vivo de l'activité néocorticale

Epilepsy aphasia spectrum LKS CSWSS

Sleep

Brain development

NMDA receptor

In vivo neocortical recordings

Résumé

Les récepteurs NMDA (NMDARs) sont des canaux cationiques activés par le glutamate. Les NMDARs participent au développement cérébral, à la plasticité synaptique, à l'apprentissage, à la mémoire et aux fonctions cognitives supérieures. Des variants pathogènes de GRIN2A, codant pour la sous-unité GluN2A des NMDARs, peuvent causer des épilepsies focales et encéphalopathies épileptiques de l'enfance avec troubles du langage et de la parole, connue sous le nom de spectre des épilepsies-aphasies (EAS). Les caractéristiques communes de l'EAS comprennent une activité épileptiforme âge-dépendante activée pendant le sommeil lent associées à des troubles de la parole, de la cognition et du comportement qui peuvent persister à l'âge adulte. Afin de commencer à identifier les événements précoces possiblement associés aux altérations de GluN2A, nous avons exploré le modèle correspondant de souris knock-out (KO) du gène Grin2a. Nous avons notamment recherché des altérations précoces de la communication vocale, de la (micro)structure cérébrale, et de l'activité électrique néocorticale. Nos données démontrent l'existence de plusieurs altérations à ces différents niveaux, parfois transitoirement à des stades spécifiques. De plus, les enregistrements néocorticaux mettent en évidence des anomalies de divers types liées au sommeil lent. Nos résultats indiquent également un rôle de GluN2A dans la communication vocale, dans l'organisation de la microstructure cérébrale, et dans la maturation des activités d’ondes lentes. Ces données suggèrent que les souris KO Grin2a représentent un modèle fiable pour appréhender les mécanismes physiopathologiques associés à l’EAS et leur séquence temporelle.

NMDA receptors (NMDARs) are cation channels that are gated by glutamate - the major excitatory neurotransmitter of the central nervous system. NMDARs participate in brain development, synaptic plasticity, learning, memory and high cognitive functions. Pathogenic variants in the GRIN2A gene, which encodes the GluN2A subunit of the NMDARs, can cause a group of childhood focal epilepsies and epileptic encephalopathies with speech and language dysfunction, known as the epilepsy-aphasia spectrum (EAS). Features shared in common by EAS disorders include age-dependent epileptiform activity activated in sleep associated with speech, neuropsychological and behavioral deficits that may persist in adulthood. In order to start in deciphering the early events possibly associated with the dysfunctioning of GluN2A-containing NMDARs, we have explored the corresponding Grin2a knock-out (KO) mouse model. That consisted in looking for early alterations of vocal communication, of brain (micro)structure, and of neocortical electrical activity. Our data demonstrated the existence of several alterations at those various levels. Some alterations were transient only, being detected at selective stages; also, neocortical recordings pointed for sleep-related anomalies of various types. Our data also indicated a role for GluN2A-containing NMDA receptors in vocal communication, fine organization of brain microstructure, and proper maturation of slow wave activity in sleep. Altogether, our data suggest that the Grin2a KO mice represent a reliable model to further elucidate the pathophysiological mechanisms associated with the disorders of EAS and their temporal sequences.