Thèse soutenue

Synthèse et étude des relations structure-activité de nouvelles 3-nitroimidazo (1,2-a) pyridines anti-kinétoplastidés

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Auteur / Autrice : Cyril Fersing
Direction : Pascal RathelotPierre Verhaeghe
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences Chimiques
Date : Soutenance le 11/07/2018
Etablissement(s) : Aix-Marseille
Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences Chimiques (Marseille ; 1996-....)
Jury : Président / Présidente : Vincent Lisowski
Examinateurs / Examinatrices : Pierre Verhaeghe, Vincent Lisowski, Cécile Enguehard-Gueiffier, Sylviane Giorgi-Renault, Ahlem Bouhlel, Patrice Vanelle, Nadine Azas-Kreder
Rapporteurs / Rapporteuses : Cécile Enguehard-Gueiffier, Sylviane Giorgi-Renault

Résumé

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Les maladies tropicales négligées causées par les protozoaires kinétoplastidés du genre Leishmania et Trypanosoma représentent une menace pour près d’un demi-milliard de personnes en zone intertropicale, entrainant jusqu’à 50 000 décès par an. Parmi les molécules en développement clinique pour traiter ces pathologies, le fexinidazole est une prodrogue appartenant à la famille des 5-nitroimidazoles et qui exerce son action anti-infectieuse via une étape de bioactivation catalysée par des nitroréductases (NTR) parasitaires, enzymes dont le co-facteur est une flavine. Afin d’identifier de nouveaux nitrohétérocycles antiparasitaires substrats des NTR, une petite chimiothèque d’imidazo[1,2-a]pyridines synthétisées au laboratoire a subi un criblage in vitro ayant conduit à l’identification d’une molécule Hit, à la fois active sur Leishmania donovani et Trypanosoma brucei brucei. Ce composé a servi de point de départ à un travail de pharmacomodulation, dans un premier temps en position 8 du cycle imidazo[1,2-a]pyridine : l’introduction de groupements variés à l’aide de réactions de couplage pallado-catalysées de Suzuki-Miyaura, Sonogashira et Buchwald-Hartwig ou des réactions de SNAr, a permis de mettre en lumière plusieurs composés « tête de série » au profil biologique nettement amélioré. Dans un second temps, le travail de pharmacomodulation entrepris a été étendu aux positions 2, 3 et 6 du cycle imidazo[1,2-a]pyridine en vue de compléter les données de relations structure-activité, d’étudier en particulier l’impact du potentiel rédox et d’optimiser les paramètres physico-chimiques et pharmacocinétiques in vitro des meilleurs composés.