Développement d'un médicament de thérapie innovante utilisant la fraction vasculaire stromale du tissu adipeux autologue dans la sclérodermie systémique : de la caractérisation biologique à l'identification de biomarqueurs potentiels d'efficacité

Development of an advanced therapy medicinal product using stromal vascular fraction of autologous adipose tissue in systemic scleroderma : from biological characterization to identification of potential biomarkers of efficacy

• Auteur / Autrice : Jérémy Magalon
• Direction : Florence Sabatier-Malaterre
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pathologie humaine
• Date : Soutenance le 02/02/2018
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la vie et de la santé (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Françoise Dignat-George
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Françoise Dignat-George, Olivier Boyer, Valérie Vanneaux, Nicolas L'Heureux, Jean-Robert Harlé
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Olivier Boyer, Valérie Vanneaux

Mots clés

Mots clés contrôlés

Sclérodermie

Cellules souches

Mots clés libres

Thérapie cellulaire

Cellules souches

Fraction vasculaire stromale

Medicament de thérapie innovante

Cell therapy

Stem cells

Stromal vascular fraction

Advanced therapy medicinal product

Résumé

L’objectif de ce travail est de caractériser les effets antifibrotiques et angiogéniques de la FVS et d’évaluer l’impact du contexte sclérodermique sur ces propriétés angiogéniques. D’autre part, d’identifier une stratégie de monitoring biologique de cette thérapie applicable au contexte sclérodermique.Le premier volet a été de déterminer si la FVS injectée localement peut limiter les processus de fibrose in vivo. L’injection de FVS réalisée précocement ou tardivement s'accompagne d'une réduction significative de la surface de fibrose au profit des surfaces musculaires dans un modèle porcin d’incontinence urinaire. Le deuxième volet a été de rechercher si le contexte autologue de la sclérodermie systémique affecte les propriétés angiogéniques de la FVS. Cette étude a montré une légère altération de la capacité angiogénique sur des tests de Matrigel Plug in vivo associé à une signature transcriptomique de la FVS de patients sclérodermiques. Le troisième volet a été d’identifier une stratégie de monitoring biologique utile pour évaluer objectivement l’impact de nouvelles thérapies sur la vasculopathie associée à la sclérodermie systémique. L’élévation des PECs et de la Fractalkine prédisent de manière indépendante le score de sévérité de la maladie et la gravité de la fibrose pulmonaire. Ce travail a ainsi permis de progresser dans le développement d’une thérapie cellulaire innovante pour limiter la vasculopathie ischemique et la fibrose à l’origine du handicap des mains chez les patients sclérodermique et de monitorer son efficacité dans le futur.

The aim of this work is to characterize the antifibrotic and angiogenic effects of FVS and to evaluate the impact of the scleroderma context on these angiogenic properties. On the other hand, to identify a strategy of biological monitoring of this therapy applicable to the sclerodermic context.The first step was to determine whether locally injected FVS can limit fibrosis in vivo. The injection of SVF performed early or late is accompanied by a significant reduction in the area of fibrosis in favor of muscle surfaces in a porcine model of urinary incontinence. The second component was to investigate whether the autologous context of systemic scleroderma affects the angiogenic properties of SVF. This study showed a slight alteration of angiogenic capacity on in vivo Matrigel Plug assays associated with a transcriptomic signature of SVF of scleroderma patients. The third component was to identify a biological monitoring strategy that could be used to objectively evaluate the impact of new therapies on vasculopathy associated with systemic sclerosis. The elevation of EPCs and Fractalkine independently predict the severity score of the disease and the severity of pulmonary fibrosis.This work has made it possible to progress in the development of an innovative cell therapy to limit the ischemic vasculopathy and the fibrosis causing hand handicap in scleroderma patients and to monitor its effectiveness in the future.