La signalisation HIF dans le lignage ostéoblastique affecte la croissance et la dissémination du cancer du sein de façon systémique

Hypoxia signaling in osteoblast lineage cells promotes Systemic breast cancer growth and metastasis

• Auteur / Autrice : Claire-Sophie Devignes
• Direction : Sylvain Provot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine. Os et articulations
• Date : Soutenance le 20/11/2017
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biologie de l'os et du cartilage : régulations et ciblage thérapeutique (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Jacques Ghysdael
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvain Provot, Jacques Ghysdael, Olivier Peyruchaud, Christa Maes, Marina Glukhova
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Olivier Peyruchaud, Christa Maes
• DOI : 10.70675/b1e1422cza48ez40ccza335z2c9347b585b2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer du sein

Métastases osseuses

Ostéoblastes

métabolisme

Sous-unité alpha du facteur-1 induit par l'hypoxie

Génétique

Hypoxie

Mots clés libres

HIF

CXCL12

Résumé

La formation de métastases osseuses implique de nombreuses interactions entre les cellules de cancer du sein et le microenvironnement osseux. Les gradients d’hypoxie et l’activation de HIF (hypoxia inducible factor) 1alpha sont essentiels au maintien de l’homéostasie osseuse. Le rôle de la signalisation HIF dans les ostéoblastes lors du processus métastatique n’a pourtant jamais été exploré. Dans cette étude, nous montrons que les cellules ostéoprogénitrices (OPC), se situent dans des niches hypoxique, et que l’activation de la signalisation HIF dans ces cellules augmente la masse osseuse et favorise les métastases osseuses du cancer sein. L’effet de la signalisation HIF dans les OPC n’est pas limité au squelette, en effet celle-ci stimule aussi la croissance des tumeurs mammaires et la dissémination tumorale dans les poumons et d’autres organes distants. Nous avons mis en évidence que la signalisation HIF dans les OPC induit l’augmentation de la concentration plasmatique de la chimiokine C-X-C motif ligand 12 (CXCL12), qui entraine une augmentation systémique de la prolifération et de la dissémination tumorale, via l’activation de son récepteur CXCR4 sur les cellules cancéreuses. Ainsi, nos résultats mettent en évidence le rôle protumorigénique de l’hypoxie dans le lignage ostéoblastique, lors de la formation de métastases osseuse, mais également par une action systémique sur les tumeurs mammaires et les métastases dans les tissus mous. Nous démontrons également que des altérations de l’anabolisme osseux peuvent affecter la progression du cancer du sein, révélant un nouveau rôle du squelette au sein du macroenvironnement tumoral.

Bone metastasis involves dynamic interplay between tumor cells and thelocal stromal environment. In bones, local hypoxia and activation of the hypoxiainducible factor (HIF)-1alpha in osteoblasts are essential to maintain skeletalhomeostasis. However, the role of osteoblast-specific HIF signaling in cancermetastasis is unknown. Here we show that osteoprogenitor cells (OPC) are locatedin hypoxic niches in the bone marrow, and that activation of HIF signaling in thesecells increases bone mass and favors breast cancer metastasis to bone locally.Remarkably, HIF signaling in osteoblast lineage cells also promotes breast cancergrowth and dissemination remotely, in the lungs and in other tissues distant frombones. Mechanistically, we found that activation of HIF signaling in OPC increasesblood levels of the chemokine C-X-C motif ligand 12 (CXCL12), which leads to asystemic increase of breast cancer cell proliferation and dissemination, throughdirect activation of the CXCR4 receptor. Hence, our data reveal a previouslyunrecognized role of the hypoxic osteogenic niche in promoting tumorigenesisbeyond the local bone microenvironment. They also indicate that alterations inbone formation can affect breast cancer progression, and support the concept thatthe skeleton is an important regulator of the systemic tumor environment.