Thèse soutenue

Le microenvironnement médullaire au cours des syndromes myélodysplasiques : étude fonctionnelle et moléculaire

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Auteur / Autrice : Marie Goulard
Direction : Christine Dosquet
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie. Oncologie et hématologie
Date : Soutenance le 28/09/2017
Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Hémopathies myéloïdes : cellules souches, modèles précliniques, recherche translationnelle (Paris)
établissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
Jury : Président / Présidente : Christine Chomienne-Thomas
Examinateurs / Examinatrices : Christine Dosquet, Christine Chomienne-Thomas, Éric Solary, Marc Raaijmakers, Marie-Caroline Le Bousse-Kerdiles, Pierre Fenaux
Rapporteurs / Rapporteuses : Éric Solary, Marc Raaijmakers

Mots clés

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Résumé

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Les syndromes myélodysplasiques (MDS) sont un groupe de pathologies myéloïdes caractérisées par une hématopoïèse inefficace. Le rôle du microenvironnement médullaire (MM) dans l’histoire naturelle de ces pathologies reste incertain. Des anomalies du MM ont été décrites au cours des myélodysplasies et des modèles murins récemment publiés font penser qu’une altération du MM pourrait jouer un rôle dans le déclenchement et/ou l’évolution de ces maladies.Nous avons tenté de développer un modèle in vivo récapitulant l’histoire naturelle des myélodysplasies par des xénogreffes chez des souris NSG et NSG-S. Le faible taux de prise de greffe nous a amenés à développer un modèle in vitro de co-culture en 2D. Ce modèle est une bonne alternative pour les études de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les patients atteints de myélodysplasies.Au cours de ce travail, nous avons également réalisé une étude systématique du stroma médullaire de patients atteints de syndromes myélodysplasiques dans le but d’identifier les anomalies fonctionnelles et moléculaires des cellules souches mésenchymateuses (CSMs), cellules centrales du MM pour leur interaction avec les cellules souches hématopoïétiques (CSHs).Les CSMs de MDS ont une clonogénécité diminuée. Nous n’avons pas observé de modification significative de leurs capacités de différenciation en ostéoblastes, adipocytes et chondrocytes ni dans leur capacité à supporter une hématopoïèse normale. Les CSMs de MDS présentent des modifications au niveau épigénétique et transcriptionnel pouvant expliquer l’altération des relations observées grâce à de l’imagerie enregistrée entre les CSMs de MDS et les CSHs dans un modèle de co-culture en 3D.Ces résultats montrent que les CSMs de MDS ont des modifications fonctionnelles et moléculaires et que ces anomalies perturbent leur relation avec les CSHs.