Études pharmacocinétiques d'antirétroviraux et du cotrimoxazole chez les enfants de 6 mois à 3 ans, par approche de population

Pharmacokinetic studies of antiretrovirals and cotrimoxazole in children aged 6 months to 3 years, by population approach

• Auteur / Autrice : Claire Pressiat
• Direction : Jean-Marc Tréluyer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacocinétique
• Date : Soutenance le 30/11/2017
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Saïk Urien
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Saïk Urien, Annick Rousseau, Chantal Csajka, Déborah Hirt, Albert Faye
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Annick Rousseau, Chantal Csajka

Mots clés

Mots clés contrôlés

Enfants

Antirétroviraux

Lamivudine

Cotrimoxazole

VIH (virus)

Pharmacocinétique de population

Mots clés libres

Pharmacocinétique de population

Vih

Enfant

Cotrimoxazole

Éfavirenz

Lamivudine

Pharmacocinétique du lait maternel de la névirapine

Population pharmacokinetic

Hiv

Children

Cotrimoxazole

Efavirenz

Lamivudine

Breast-Milk pharmacokinetics of nevirapine

Résumé

Le projet ANRS 12206 MONOD était un essai contrôlé randomisé de phase 3 ouvert de non-infériorité mené en Afrique de l'Ouest chez des enfants infectés par le VIH, en succès virologique après un traitement antirétroviral de 12 mois combiné à une prophylaxie par cotrimoxazole initiée avant l'âge de deux ans. L'essai visait à évaluer un traitement antirétroviral simplifié une fois par jour basé sur l'éfavirenz versus un régime en deux prises par jour basé sur le lopinavir/ritonavir. Même s'il existe des données sur la pharmacocinétique des antirétroviraux chez le nouveau-né et l'enfant, la catégorie d'âge 6 mois - 3 ans est très peu décrite. Cette thèse s'intéresse au volet pharmacologique de cet essai clinique, qui a permis de répondre à plusieurs questions sur la pharmacocinétique des médicaments utilisés dans le cadre de cet essai. Nous avons modélisé la pharmacocinétique de population du cotrimoxazole chez l'enfant, montré que les enfants étaient potentiellement sous-exposés par rapport à l'adulte avec la dose recommandée et avons proposé une posologie plus adaptée. Nous avons également pu évaluer l'utilisation de fortes doses d'éfavirenz (25 mg/kg) chez l'enfant de 2 à 3 ans et avons montré qu'avec ces fortes doses, l'objectif est atteint en termes de résultat d'efficacité et de toxicité. Différentes formes galéniques, dont une orodispersible, de lamivudine ont pu être comparées à partir de la modélisation de sa pharmacocinétique. Nous avons montré que la forme galénique n'influençait pas la pharmacocinétique de la lamivudine. La dernière étape de cette thèse a été consacrée à l'utilisation d'estimations bayésiennes afin d'estimer les concentrations d'antirétroviraux produites chez l'enfant au cours de l'allaitement du fait des antirétroviraux qui passent dans le lait maternel et d'évaluer pour la première fois un ratio d'exposition mère-enfant. Ainsi l'étude du passage de la névirapine par le biais du lait maternel a montré, chez des enfants allaités à l'âge de deux ans, des niveaux élevés à risque de résistances.

The ANRS 12206 MONOD project was a randomized, open-label, non-inferiority, phase 3 controlled trial in West Africa on HIV-infected children who had a virological success after 12 months of antiretroviral therapy combined with prophylaxis Cotrimoxazole initiated before the age of two years. The trial aimed to evaluate a once-daily simplified antiretroviral regimen based on efavirenz versus a lopinavir / ritonavir twice daily. Although there are data on the pharmacokinetics of antiretrovirals in newborns and children, the age category 6 months - 3 years is very poorly described. This thesis deals with the pharmacological part of this clinical trial, which has answered several questions on the pharmacokinetics of the drugs used in this trial. We have modeled the pharmacokinetics of cotrimoxazole in children, showed that children were potentially underexposed compared to adults with the recommended dose and proposed a more suitable dosage. We were also able to evaluate the use of high doses of efavirenz (25 mg / kg) in children aged 2 to 3 years and showed that with these high doses, efficacy and toxicity are satisfactory. Different dosage forms of lamivudine, including an orodispersible form, could be compared according to the modeling of its pharmacokinetics. We showed that the galenic form did not influence the pharmacokinetics of lamivudine. The final step in this thesis was the use of Bayesian estimates to estimate the concentrations of antiretroviral treatment produced in children during breastfeeding due to antiretroviral treatment passing into breast milk and to evaluate for the first time a ratio of mother-child exposure. Thus, the study of the passage of nevirapine through breast milk showed, in children breast-fed at the age of two years, high levels at risk of resistances.