Thèse soutenue

Études pharmacocinétiques d'antirétroviraux et du cotrimoxazole chez les enfants de 6 mois à 3 ans, par approche de population

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Auteur / Autrice : Claire Pressiat
Direction : Jean-Marc Tréluyer
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Pharmacocinétique
Date : Soutenance le 30/11/2017
Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
Jury : Président / Présidente : Saïk Urien
Examinateurs / Examinatrices : Saïk Urien, Annick Rousseau, Chantal Csajka, Déborah Hirt, Albert Faye
Rapporteurs / Rapporteuses : Annick Rousseau, Chantal Csajka

Résumé

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Le projet ANRS 12206 MONOD était un essai contrôlé randomisé de phase 3 ouvert de non-infériorité mené en Afrique de l'Ouest chez des enfants infectés par le VIH, en succès virologique après un traitement antirétroviral de 12 mois combiné à une prophylaxie par cotrimoxazole initiée avant l'âge de deux ans. L'essai visait à évaluer un traitement antirétroviral simplifié une fois par jour basé sur l'éfavirenz versus un régime en deux prises par jour basé sur le lopinavir/ritonavir. Même s'il existe des données sur la pharmacocinétique des antirétroviraux chez le nouveau-né et l'enfant, la catégorie d'âge 6 mois - 3 ans est très peu décrite. Cette thèse s'intéresse au volet pharmacologique de cet essai clinique, qui a permis de répondre à plusieurs questions sur la pharmacocinétique des médicaments utilisés dans le cadre de cet essai. Nous avons modélisé la pharmacocinétique de population du cotrimoxazole chez l'enfant, montré que les enfants étaient potentiellement sous-exposés par rapport à l'adulte avec la dose recommandée et avons proposé une posologie plus adaptée. Nous avons également pu évaluer l'utilisation de fortes doses d'éfavirenz (25 mg/kg) chez l'enfant de 2 à 3 ans et avons montré qu'avec ces fortes doses, l'objectif est atteint en termes de résultat d'efficacité et de toxicité. Différentes formes galéniques, dont une orodispersible, de lamivudine ont pu être comparées à partir de la modélisation de sa pharmacocinétique. Nous avons montré que la forme galénique n'influençait pas la pharmacocinétique de la lamivudine. La dernière étape de cette thèse a été consacrée à l'utilisation d'estimations bayésiennes afin d'estimer les concentrations d'antirétroviraux produites chez l'enfant au cours de l'allaitement du fait des antirétroviraux qui passent dans le lait maternel et d'évaluer pour la première fois un ratio d'exposition mère-enfant. Ainsi l'étude du passage de la névirapine par le biais du lait maternel a montré, chez des enfants allaités à l'âge de deux ans, des niveaux élevés à risque de résistances.