La citrulline régule-t-elle le métabolisme protéique musculaire en situation d'agression ? Approches in vivo et in vitro

Does citrulline have any effect on muscle protein homeostasis in hypercatabolic situations ? In vivo and in vitro study.

• Auteur / Autrice : Orjeta Hysi Kuçi
• Direction : Luc A. Cynober
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance le 06/02/2017
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Pascal de Bandt
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Pascal de Bandt, Moïse Coëffier, Claude Pichard, Stéphane Michel Schneider
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Moïse Coëffier, Claude Pichard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ornithine-carbamyltransférase

Sarcopénie

Métabolisme

Protéines musculaires

Mots clés libres

Réanimation

Pharmoconutriment

Turnover protéique musculaire

Modèles cataboliques in vivo et in vitro

Intensive care unit

Pharmaconutriments

Muscle protein turnover

In vivo and in vitro hypercatabolic models

Résumé

Les patients hospitalisés dans un service de réanimation à la suite d'une opération chirurgicale lourde, victimes d'atteintes neurologiques ou d'un sepsis, manifestent un état hypercatabolique et inflammatoire, entraînent une dégradation des protéines musculaires afin de fabriquer le glucose indispensable au cerveau, aux cellules immunitaires et celles impliquées dans la cicatrisation. La perturbation de l'homéostasie des protéines musculaires, chez ces patients, produit un catabolisme net, entrainant une perte de la masse musculaire, et si cela persiste dans le temps, l'apparition de la fonte et perte des fonctions musculaires. D'un point de vu clinique, l'association de la fonte musculaire (insuffisance des réserves mobilisables) et de l'hypermétabolisme induit par l'inflammation, génère un cercle vicieux engageant ainsi le pronostic vital et devenir un facteur indépendant de morbi-mortalité. L'apport de certains acides aminés (AAs) pourrait être bénéfique dans ces situations et permettrait de préserver la masse musculaire ou d'en limiter la fonte. La citrulline (Cit) a la capacité de stimuler la synthèse protéique musculaire dans diverses situations mais il existe peu de données sur les effets de la Cit en situations hypercataboliques et aucune sur la protéolyse. Le but de ce travail était d'évaluer l'action de la Cit sur l'équilibre entre la synthèse de protéines et la protéolyse musculaire dans trois modèles d'agression chez le rat, reproduisant l'infection, le traumatisme crânien avec ou sans complications infectieuses, avec l'idée que ces trois modèles induisent des adaptations métaboliques différentes et que, par conséquent, la réponse à une complémentation en Cit pourrait être différente. De plus, un modèle hypercatabolique in vitro a été utilisé afin de compléter notre étude. Le traitement avec la Cit a entraîné l'augmentation de la synthèse protéique musculaire seulement dans les muscles EDL et gastrocnémien, pour le modèle d'infection, et ceci via l'activation de la protéine S6K1 (pour l'EDL). De plus, elle manifesterait un effet bénéfique direct sur le turnover protéique musculaire dans notre modèle hypercatabolique in vitro. Par nos résultats, nous pouvons conclure que la Cit peut-être préconisée comme une stratégie nutritionnelle pour les patients qui présentent des synthèses protéiques diminuées. Celle-ci pourrait cibler la carence en protéines. De plus, cette stratégie nutritionnelle pourrait être couplée par des exercices physiques afin de cibler l'immobilité.

Intensive care unit (ICU) patients develop a hypercatabolic and inflammatory response, causing muscle protein breakdown to release amino acids (AAs) required for gluconeogenesis, immune cell function and proliferation of cells involved in wound healing. The disturbance of protein homeostasis in injured patients produces net catabolism, causing a decrease in muscle mass, and if protracted, muscle wasting and loss of function. From a clinical point of view, combined muscle wasting and inflammation-induced hypermetabolism generate a vicious circle, and form an independent predictor of morbidity and mortality. Supplementation of enteral nutrition (EN) by specific AAs has been proposed to prevent muscle protein loss in ICU patients. Citrulline (Cit), which has been shown to stimulate muscle protein synthesis in other situations, may be of interest in this setting. Our aim was to assess the effect of Cit in three catabolic models relevant to critical illness: endotoxemia, traumatic brain injury (with or without infectious complications), which are characterized by different alterations in protein homeostasis. An in vitro model of muscle hypercatabolism was created to complete our study. Cit-treatment rise significantly muscle protein synthesis in EDL and in gastrocnemius, in endotoxemia model and thanks to the activation of S6K1 (in the EDL muscle). Concerning our in vitro model of muscle hypercatabolism, Cit-treatment regulates muscle protein turnover. In conclusion, these results suggest that Cit therapy could be more appropriate in catabolic patients with decreased protein synthesis. Moreover, this therapy could be combined with exercises, to tiger immobility.