Rôles des cellules MAIT (Mucosal Associated Invariant T) dans la physiopathologie du diabète de type 1

Roles of Mucosal-Associated Invariant (MAI)T cells in type 1 diabetes

• Auteur / Autrice : Ophélie Rouxel
• Direction : Agnès Lehuen
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 24/11/2017
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Sansonetti
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Agnès Lehuen, Philippe Sansonetti, Marc Donath, Sylvie Guerder, Valérie Gaboriau-Routhiau, Charles Thivolet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marc Donath, Sylvie Guerder

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladies autoimmunes

Génétique

Diabètes

Mots clés libres

Cellules MAIT

Diabète de type 1

Auto-immunité

Immunité innée

Immunité des muqueuses

Intégrité intestinale

MAIT cells

Type 1 diabetes

Autoimmunity

Innate immunity

Mucosal immunity

Intestinal integrity

Résumé

Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie auto-immune caractérisée par la destruction sélective des cellules β pancréatiques entraînant une hyperglycémie et nécessitant un traitement par insulinothérapie à vie. La physiopathologie du DT1 est complexe et fait intervenir les cellules immunitaires innées et adaptatives dans la pathogenèse et la régulation du DT1. Alors que le développement du diabète peut être associé à des facteurs génétiques, des facteurs environnementaux sont également impliqués dans le déclenchement de cette maladie. Des études récentes ont mis en évidence le rôle du microbiote intestinal dans le développement ou la protection du DT1. Des modifications du microbiote ont par ailleurs été observées chez les patients DT1 avant le déclenchement de la maladie. Plusieurs études ont également décrit des altérations de la muqueuse intestinale chez les souris NOD et chez les patients DT1. Les cellules MAIT sont des lymphocytes T de type inné reconnaissant la molécule de MR1 et exprimant un TCR Va semi-invariant (Vα7.2-Jα33 chez l'homme et Vα19-Jα33 chez la souris). Les cellules MAIT sont activées par des métabolites bactériens, dérivés de la synthèse de la riboflavine. Leur particularité est de produire rapidement diverses cytokines telles que le TNF-α, l’IFN-γ et l’IL-17 et le granzyme B. La localisation et la fonction des cellules MAIT suggèrent qu'elles pourraient jouer un rôle clé dans le maintien de l'intégrité intestinale et le développement des réponses auto-immunes dirigées contre les cellules β. Dans l’ensemble, nos résultats chez les patients DT1 et chez les souris NOD montrent une activation anormale des cellules MAIT chez les patients DT1. Ces anomalies peuvent être détectées avant le déclenchement de la maladie. L'analyse des tissus périphériques de souris NOD souligne le rôle des cellules MAIT dans deux tissus, le pancréas et la muqueuse intestinale. Dans le pancréas, la fréquence des cellules MAIT est augmentée. Dans ce tissu les cellules MAIT semblent participer à la destruction des cellules β. Contrairement au pancréas, les cellules MAIT situées dans la muqueuse intestinale semblent jouer un rôle protecteur grâce à leur production de cytokines IL-22 et IL-17. Nos données chez les souris NOD Mr1-/-, dépourvues de cellules MAIT, soulignent le rôle protecteur des cellules MAIT lors du développement du DT1 en participant au maintien de l'intégrité intestinale. En outre, la présence d'altérations intestinales à mesure que la maladie progresse chez les souris NOD souligne l'importance des cellules MAIT dans le maintien de l'homéostasie intestinale. De manière intéressante, les cellules MAIT pourraient représenter un nouveau biomarqueur de la maladie et permettre de développer des stratégies thérapeutiques innovantes basées sur l’activation locale des cellules MAIT.

Type 1 diabetes (T1D) is an auto-immune disease characterized by the selective destruction of pancreatic islet β cells resulting in hyperglycemia and requiring a life-long insulin replacement therapy. The physiopathology of T1D is complex and still not entirely understood. Both innate and adaptive immune cells are involved in the pathogenesis and the regulation of T1D. While diabetes development can clearly be associated with genetic inheritance, environmental factors were also implicated in this autoimmune diseases. Recent studies have highlighted the role of the intestinal microbiota in the development or protection against T1D. Gut microbiota analyses in patients have shown differences before the onset of T1D. Moreover, several studies also described gut mucosa alterations in NOD mice and in T1D patients. MAIT (Mucosal Associated Invariant T) cells are innate-like T cells recognizing the MR1 molecule and expressing a semi-invariant receptor Vα chain (Vα7.2-Jα33 and Vα19-Jα33 in mice). MAIT cells are activated by bacterial metabolites, derived from the synthesis of riboflavin. Their particularity is to rapidly produce various cytokines such as TNF-α IFN-γ, IL-17 and granzyme B. The localization and the function of MAIT cells suggest that they could exert a key role in the maintenance of gut integrity, thereby controlling the development of autoimmune responses against pancreatic β cells. To summarize, our results in T1D patients and in NOD mice indicate an abnormal MAIT cell activation in this pathology, which occurs before disease onset. The analysis of peripheral tissues from NOD mice highlights the role of MAIT cells in two tissues, the pancreas and the gut mucosa. In the pancreas, MAIT cells frequency is elevated and they could participate to the β cells death. In contrast to the pancreas, in the gut mucosa MAIT cells could play a protective role through their cytokines production of IL-22 and IL-17. Our data in Mr1-/- NOD mice, lacking MAIT cells, reveal that these cells play a protective role against diabetes development and in the maintenance of gut mucosa integrity. Moreover, the presence of gut alteration as T1D progress in NOD mice underscores the importance of MAIT cells in maintaining gut mucosa homeostasis. Interestingly, MAIT cells could represent a new biomarker towards T1D progression and open new avenues for innovative therapeutic strategies based on their local triggering.