Rôle des cellules dendritiques plasmacytoïdes dans la production d’IFN de type III et dans la présentation croisée du VIH

Role of plasmacytoid dendritic cells in type III Interferon production and crosspresentation of HIV

• Auteur / Autrice : Stéphane Isnard
• Direction : Anne Hosmalin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 29/11/2017
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Claude Leclerc
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anne Hosmalin, Claude Leclerc, Marc Dalod, Jean-François Fonteneau, Sandra Pellegrini, Diane Descamps
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Marc Dalod, Jean-François Fonteneau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Aspect médical

Lymphocytes T

Cellules dendritiques

VIH (virus)

Mots clés libres

Cellules dendritiques plasmacytoïdes

Interféron lambda

VIH-1

VIH-2

Presentation croisée

Plasmacytoid dendritic cells

IFN lambda

HIV-1

HIV-2

Crosspresentation

Résumé

Les traitements antirétroviraux combinés limitent la morbidité et la mortalité liées au SIDA après l'infection par le VIH, mais une hyperactivation du système immunitaire persiste, notamment au niveau des cellules myéloïdes, en corrélation avec une morbidité et une mortalité métabolique et cardio-vasculaire plus précoces que celles de la population générale. Il existe deux types de VIH ; l'infection par le VIH-2, prévalente en Afrique de l'Ouest et dans des communautés émigrées de cette région, conduit moins rapidement et moins fréquemment au SIDA que l'infection par le VIH-1, pour des raisons de relation hôte-virus encore à élucider. Lors de l'infection aigüe par le VIH-1, un pic sérique d'interféron (IFN) de type I et d'autres cytokines est observé, puis régulé négativement. Il est accompagné d'une forte réponse des gènes stimulés par l'IFN, qui persiste lors du passage à l'infection chronique, avec hyperactivation du système immunitaire. Les IFN de type I sont produits par toutes les cellules, mais en particulier par les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC). Les IFN de type III (lambda) sont liés à la résolution de l'infection par le VHC, mais leur production en réponse au VIH reste à explorer. Durant mon doctorat, j'ai montré pour la première fois qu'in vitro, le VIH-1 et le VIH-2 stimulent la production d'IFN-lambda par les PBMC de donneurs sains de façon comparable. Chez des donneurs sains, les pDC produisent ces IFN de façon intrinsèque, mais pas les autres DC myéloïdes. Les pDC ont également un rôle dans la réponse immunitaire adaptative contre le VIH. L’équipe a en effet montré qu’elles peuvent effectuer la présentation croisée d’antigènes de cellules mortes infectées par le VIH, comme le font les autres DC. Elles peuvent ainsi activer des réponses T cytotoxiques spécifiques qui vont éliminer les cellules infectées. J’ai étudié ce mécanisme et montré que l’activation spécifique des lymphocytes T par les pDC est potentialisée par une pré-activation non-spécifique. En effet, les pDC s’activent en présence du virus et sécrètent des cytokines qui pré-activent une production intracellulaire d'IFN-gamma par les lymphocytes T CD8. Ces lymphocytes ne relarguent l'IFN-gamma qu'après reconnaissance spécifique par leur récepteur T d'un complexe peptide-CMH. Les résultats de cette thèse pourraient donner une place aux IFN-lambda ou à leur inhibition dans l'arsenal thérapeutique contre le VIH, ainsi qu'à l'activation des pDC pour conduire à une meilleure détection et élimination des réservoirs viraux par présentation croisée.

Combined antiretroviral treatments limit AIDS-related morbidity and mortality after HIV infection. But hyperactivation of the immune system persists, notably within the myeloid cell compartment, in correlation with metabolic and cardiovascular morbidity, which occurs earlier than in the general population. Two types of HIV have been described: HIV-2 infection, prevalent in West Africa and in emigrated communities originating from this area, leads less frequently and less rapidly to AIDS compared to HIV-1 infection, because of host-virus, which still need to be characterized. During acute HIV-1 infection, in the plasma, peak levels of type I Interferon (IFN) and other cytokines are observed, then they are down-modulated. A strong IFN stimulated gene (ISG) response is also observed. During chronic infection, the ISG response persists, with hyperactivation of the immune system. Type I IFN are produced by all cell types, but more specifically by plasmacytoid Dendritic Cells (pDC). Certain type III IFN (lambda) gene variants correlate with clearance of HCV infection, but IFN-lambda production in response to HIV remained to be studied. During my PhD, I showed for the first time that, in vitro, HIV-1 and HIV-2 induce IFN-lambda production by healthy donors PBMC at comparable levels. Plasmacytoid DC from healthy donors produce these IFN intrinsically, but not conventional DC. Plasmacytoid DC also have a role in the induction of adaptive immune responses against HIV. Our team demonstrated that they can crosspresent antigens from HIV infected apoptotic cells, like other DC. They can therefore activate specific cytotoxic T cell responses which eliminate infected cells. I studied this mechanism and showed that the activation of specific T cell by pDC is potentiated by non-specific pre-activation. Indeed, pDC become activated in the presence of virus and secrete cytokines which pre-activate intracellular IFN-gamma production by CD8 T cells. IFN-gamma is then secreted only after cognate MHC-peptide-T cell receptor interaction. The results of this thesis potentially give a role to IFN-lambda or their blockade in HIV treatment, and to the activation of pDC to induce better detection and elimination of HIV reservoirs through crosspresentation.