Approches probabilistes du répertoire immunitaire adaptatif : une approche guidée par les données

Probabilistic approaches to the adaptive immune repertoire : a data-driven approach

• Auteur / Autrice : Quentin Marcou
• Direction : Aleksandra Walczak
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biophysique
• Date : Soutenance le 28/09/2017
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Frontières de l'innovation en recherche et éducation (Paris ; 2006-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Physique Théorique de l'ENS / LPTENS
• Jury : Président / Présidente : Elizabeth Macintyre
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Aleksandra Walczak, Elizabeth Macintyre, Martin Weigt, François Amblard, Anne-Florence Bitbol, Thierry Mora
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Martin Weigt, Benjamin Chain

Mots clés

Mots clés contrôlés

Logiciels

Médecine

Système immunitaire

Mots clés libres

Biophysique

Immunologie

Inférence

Statistiques

Recombinaison V(D)J

Hypermutations

Biophysics

Immunology

Inference

V(D)J recombination

Hypermutations

Résumé

Le système immunitaire de chaque individu doit faire face à des agressions répétées d'un environnement en constante évolution, constituant ainsi un nombre de menaces virtuellement infini. Afin de mener ce rôle à bien, le système immunitaire adaptatif s'appuie sur une énorme diversité de lymphocytes T et B. Chacune de ces cellules exhibe à sa surface un récepteur unique, créé aléatoirement via le processus de recombinaison V(D)J, et spécifique à un petit nombre de pathogènes seulement. La diversité initiale générée lors de ce processus de recombinaison est ensuite réduite par une étape de sélection fonctionnelle basée sur les propriétés de repliement du récepteur ainsi que ses capacités à interagir avec des protéines du soi. Pour les cellules B, cette diversité peut être à nouveau étendue après rencontre d'un pathogène lors du processus de maturation d'affinité durant lequel le récepteur subit des cycles successifs d'hypermutation et sélection. Ces travaux présentent des approches probabilistes visant à inférer les distributions de probabilités sous-tendant les processus de recombinaison et d'hypermutation à partir de données de séquençage haut débit. Ces approches ont donné naissance à IGoR, un logiciel polyvalent dont les performances dépassent celles des outils existants. En utilisant les modèles obtenus comme base, je présenterai comment ces derniers peuvent être utilisés afin d'étudier le vieillissement et évolution du répertoire immunitaire, la présence d'emprunte parentale lors de la recombinaison V(D)J ou encore pour démontrer que les jumeaux échangent des lymphocytes au cours de la vie fœtale.

An individual’s adaptive immune system needs to face repeated challenges of a constantly evolving environment with a virtually infinite number of threats. To achieve this task, the adaptive immune system relies on large diversity of B-cells and T-cells, each carrying a unique receptor specific to a small number of pathogens. These receptors are initially randomly built through the process of V(D)J recombination. This initial generated diversity is then narrowed down by a step of functional selection based on the receptors' folding properties and their ability to recognize self antigens. Upon recognition of a pathogen the B-cell will divide and its offsprings will undergo several rounds of successive somatic hypermutations and selection in an evolutionary process called affinity maturation. This work presents principled probabilistic approaches to infer the probability distribution underlying the recombination and somatic hypermutation processes from high throughput sequencing data using IGoR - a flexible software developed throughout the course of this PhD. IGoR has been developed as a versatile research tool and can encode a variety of models of different biological complexity to allow researchers in the field to characterize evermore precisely immune receptor repertoires. To motivate this data-driven approach we demonstrate that IGoR outperforms existing tools in accuracy and estimate the sample sizes needed for reliable repertoire characterization. Finally, using obtained model predictions, we show potential applications of these methods by demonstrating that homozygous twins share T-cells through cord blood, that the public core of the T cell repertoire is formed in the pre-natal period and finally estimate naive T cell clone lifetimes in human.