Thèse soutenue

Rôle des protéines de choc thermique dans les néoplasies myéloprolifératives : implication de HSP27 dans la myélofibrose

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Auteur / Autrice : Margaux Sevin
Direction : François GirodonAurélie de Thonel d'Orgeix
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biochimie et biologie moléculaire
Date : Soutenance le 19/12/2017
Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lipides, Nutrition, Cancer (LNC) (Dijon)
Jury : Président / Présidente : Jean-Noël Bastie
Examinateurs / Examinatrices : François Girodon, Aurélie de Thonel d'Orgeix, Eric Solary, Pascal Mossuz, Isabelle Plo

Résumé

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La myélofibrose (MF) est la plus agressive des néoplasies myéloprolifératives (NMP). Elle porte à elle seule le plus mauvais pronostic pour les patients puisqu’elle s’accompagne d’une fibrose de la moelle osseuse évoluant vers une insuffisance médullaire. Les inhibiteurs de la kinase JAK2 ont apporté de nouveaux espoirs pour le traitement des NPM mais leurs effets ont été essentiellement bénéfiques sur les symptômes et non sur la fibrose elle-même ni sur le cours de la maladie. Plus récemment, la protéine de choc thermique 90 (HSP90) - connue pour stabiliser JAK2 - est apparue comme une cible thérapeutique prometteuse pour les NMP. Cependant, les inhibiteurs de la HSP90 ont montré une toxicité importante accompagnée d’une expression compensatoire des HSPs inductibles (i.e HSP70, HSP27), connues pour favoriser l’émergence de phénomène de résistance. Par ailleurs, des études ont montré que HSP27 était fortement exprimée chez les patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique ou rénale montrant l’importance de HSP27 dans les processus fibrotiques. Sur la base de l’ensemble de ces données, nous avons évalué d’une part l'efficacité chez l’animal d'un oligonucléotide inhibiteur spécifique de HSP27 appelé OGX-427 (en essai clinique dans plusieurs cancers). D’autre part, nous avons déterminé le niveau d’expression intra- et extracellulaire de HSP27 chez des patients atteints de MF. L'effet de l'OGX-427 a été évalué dans deux modèles murins de myélofibrose, laquelle est induite soit par la sécrétion excessive de thrombopoïétine (TPOhigh) soit par la mutation JAKV617F. Nous avons mis en évidence dans les souris traitées par l’OGX-427, une réduction de la taille de la rate, de la prolifération mégacaryocytaire et de l’hématopoïèse extramédullaire par rapport aux souris contrôles, révélant ainsi un effet bénéfique de l’inhibition de HSP27 sur la progression de la maladie. De toutes récentes observations complémentaires à ce travail ont également montré une diminution de la fibrose réticulinique dans la moelle osseuse de souris JAKV617F. Au niveau moléculaire, nous démontrons que l'effet prolifératif induit par la voie de signalisation exacerbée - JAK2/STAT5 - est régulé par HSP27 via des interactions directes. Pour finir, nous avons détecté une augmentation de l'expression de HSP27 aussi bien dans les progéniteurs circulants CD34+ que dans le sérum des patients atteints de NMP avec MF. Ce travail révèle pour la première fois le rôle intra et extracellulaire de HSP27 dans la physiopathologie de la MF et le bénéfice thérapeutique potentiel de l’utilisation des inhibiteurs de HSP27 dans cette maladie.