Effets des anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens sur la fonction endothéliale en cas de polyarthrite rhumatoïde : étude chez le rat

Impact of non-steroidal and steroidal anti-inflammatory drugs on endothelial function in rheumatoïd arthritis : study in rats

• Auteur / Autrice : Frank Verhoeven
• Direction : Céline Demougeot, Clément Prati
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 22/12/2017
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Pathologies et épithéliums : prévention, innovation, traitements, évaluation (PEPITE) (Besançon) - Pathologies et épithéliums : prévention, innovation, traitements, évaluation
• Partenaire(s) de recherche : site de preparation : Université de Franche-Comté (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Damien Loeuille
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Céline Demougeot, Clément Prati, Damien Loeuille, Athan Baillet, Nathalie Neiderhoffer, Daniel Wendling
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Athan Baillet, Nathalie Neiderhoffer

Mots clés

Mots clés contrôlés

Rats de laboratoire

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Glucocorticoïdes

Polyarthrite rhumatoïde

Cellules endothéliales

Mots clés libres

Fonction endothéliale

Polyarthrite rhumatoïde

Glucocorticoïdes

AINS

Mécanismes

Endothelial function

Rheumatoid arthritis

Glucocorticoids

NSAIDs

Mecanisms

Résumé

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est l’un des rhumatismes inflammatoires chroniques les plus fréquents caractérisée par une surmortalité cardiovasculaire (CV), conséquence d’une athérosclérose accélérée. La dysfonction endothéliale est une modification fonctionnelle précoce et réversible de l’endothélium aboutissant à l’athérosclérose. Elle représente une cible thérapeutique de premier ordre dans la priseen charge des comorbidités CV des patients atteints de PR. Les anti-inflammatoires, stéroïdiens et non-stéroïdiens (AINS) sont largement prescrits chez les patients PR, et ce malgré leurs effets secondaires cardiovasculaires bien décrits dans la population générale. Etonnement, comme indiqué par une revue de littérature réalisée dans le cadre de cette thèse, leur impact sur la fonction endothéliale en cas de PR reste incompris. L’objectif de mon travail de thèse a été d’étudier l’impact d’un traitement précoce par plusieurs doses de glucocorticoïdes (GC) sur la DE, ainsi que l’impact de différents AINS, sélectif et non sélectif de la cyclo-oxygénase-2, sur la DE. Les expériences ont été réalisées sur un modèle animal de polyarthrite, le modèle d’Arthrite Induite à l’Adjuvant (AIA) chez le rat Lewis. La fonction endothéliale a été évaluée sur anneaux aortiques isolés. Dans une première étude, nous avons montré qu’un traitement de 21 jours par une forte dose de GC (10 mg/kg/j) améliorait la fonction endothéliale en dépit d’effets secondaires cardio-métaboliques (HTA, hypertriglycéridémie et hyperglycémie). La faible dose (0,1 mg/kg/j) n’a eu aucun impact (positif ou négatif) sur la fonction endothéliale et ce malgré des effets sur certaines voies de signalisation endothéliales et une suppression de l’inflammation systémique. Une deuxième étude a permis de mettre en évidence un impact positif d’un traitement par diclofénac, inhibiteur non sélectif des COX, sur la DE dans le modèle AIA, alors que célecoxib, inhibiteur sélectif de la COX-2, n’a eu aucun effet, bénéfique ou délétère, sur la DE et ce malgré une suppression de l’inflammation systémique et un effet clinique comparable au diclofénac. En conclusion, nos travaux ont mis en lumière unimpact vasculaire positif des GC à forte dose et des AINS non sélectifs dans le modèle AIA. La suppression de l’inflammation systémique n’est pas suffisante pour diminuer la DE et un effet vasculaire direct destraitement est fortement suspecté. Nos résultats permettent de discuter le potentiel impact vasculaire bénéfique d’un traitement initial intensif par des anti inflammatoires à forte dose dans la prise en charge des patients PR. Ils ouvrent des perspectives d’études cliniques visant à confirmer ces données expérimentales, et posent la question de la présence d’une « fenêtre d’opportunité vasculaire » en cas de PR.

Rheumatoid arthritis (RA) is one of the most common inflammatory rheumatism, characterized by increased cardiovascular (CV) mortality secondary to accelerated atherosclerosis. Endothelial dysfunction (ED), is an early and reversible modification that leads to atherosclerosis. ED is a first-line therapeutic target in the management of CV comorbidities in patients with RA. Anti-inflammatory drugs, steroidal and non-steroidal (NSAIDs), are widely prescribed in RA patients, despite their cardiovascular side effects described in the general population. However, as revealed by a literature review performed in the framework of this thesis, their impact on ED in patients with RA remains unclear. In this work, we aimed to evaluate the effect of an early treatment with several doses of glucocorticoids (GC) as well as the effect of different NSAIDs, COX-2 selective or non-selective, on ED. The experiments have been conducted on an animal model of polyarthritis, the Adjuvant-Induced Arthritis (AIA) in the Lewis rat. Endothelial function was assessed on isolated aortic rings. In a first study, we showed that a treatment with a high dose of GC (10 mg/kg/d) for 21 days improved endothelial function despite negative cardiometabolic effects (hypertriglyceridaemia and hyperglycemia). The low dose (0.1 mg/kg/d) had no effect (positive or negative) on endothelial function, despite few effects on endothelial pathways and suppression of systemic inflammation. A second study demonstrated the positive impact of diclofenac, a non-selective COX inhibitor, on ED in the AIA model, while celecoxib, a COX-2 selective inhibitor, had no effect (beneficial or deleterious) on ED despite the suppression of the systemic inflammation and a similar clinical effect. In conclusion,our work showed the positive impact of early treatment with high-dose GC or non-selective NSAIDs on ED in the AIA model. The suppression of systemic inflammation was not sufficient to explain the improvement of endothelial function and other mechanisms remain to be defined. These dataquestions the interest in an early anti-inflammatory treatment in early RA. They open perspectives for clinical trials aiming to validate these concepts and raise the question of the presence or not of a vascular “window of opportunity” in the management of RA