Rôle des déterminants génétiques constitutionnels dans le cancer du sein

Germline genetic determinants in breast cancer

• Auteur / Autrice : Elsa Curtit
• Direction : Xavier Pivot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé. Cancérologie, génétique
• Date : Soutenance le 15/12/2017
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interactions hôte-greffon-tumeur et ingénierie cellulaire et tissulaire (RIGHT) (Besançon)
• Partenaire(s) de recherche : Site de préparation : Université de Franche-Comté (1971-2024)
• Jury : Président / Présidente : Olivier Adotevi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Xavier Pivot, Olivier Adotevi, Olivier Trédan, Maurice Schneider, David Cox
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Olivier Trédan, Maurice Schneider

Mots clés

Mots clés contrôlés

Suivi de cohortes de malades

Protéine BRCA2

Protéine BRCA1

Étude d'association pangénomique

Génétique

Cancer du sein

Mots clés libres

Cancer du sein

BRCA1

BRCA2

Etude part-génomique

Breast cancer

BRCA1

BRAC2

Genome-wide association study

Résumé

Comme pour toute pathologie, la survenue d’un cancer du sein est conditionnée par l’association de facteurs génétiques héréditaires et de facteurs environnementaux acquis. Les facteurs génétiques connus comprennent à la fois des mutations pathogènes rares induisant un risque élevé de développer un cancer du sein et des variants génétiques fréquents (single nucleotides polymorphisms - SNP) responsables d’une faible augmentation du risque. L’ensemble des résultats de ce manuscrit plaide en faveur d’un impact majeur des facteurs génétiques constitutionnels à la fois en ce qui concerne le risque de développer un cancer du sein mais aussi en tant que déterminants du type de cancer du sein, voire du pronostic. La survenue d’un cancer du sein exprimant les récepteurs aux estrogènes et HER2-négatif est associée à 4 SNP introniques du gène FGFR2. Le pronostic des cancers du sein n’est pas associé aux variants impliquant un risque de développer un cancer. Quatre SNP indépendants sont associés à une évolution péjorative des cancers du sein triple-négatifs.La séquence d’événements qui mène du génome du patient à celui de la tumeur reste complexe, mal connue et probablement spécifique à chaque cancer comme l’illustrent les deux cas liés à des mutations germinales BRCA1/2 étudiés en deuxième partie de manuscrit. Le dernier travail permet de faire un lien vers la pratique clinique et rapporte une prévalence des mutations germinales BRCA1/2 d’environ 3% dans une cohorte prospective de patientes présentant un cancer du sein métastatique, non sélectionnées en fonction de leur âge, type de cancer ou antécédents familiaux.

As in any disease, the development of breast cancer depends on genetic hereditary factors and environmental acquired factors. Genetic factors of breast cancer involve rare pathogenic mutations with high risk of developing a breast cancer and frequent genetic variants (single nucleotides polymorphisms - SNP) responsible for a low increase in the risk of cancer. The works presented in this manuscript show that germline genetic factors strongly determine the risk of developing a breast cancer, but also the subtype of breast cancer and may impact the prognosis. Estrogen-positive, HER2-negative breast cancer development is associated with 4 intronic SNP in FGFR2 gene. Breast cancer prognosis is not associated with variants conferring a risk of developing a breast cancer. Four independent SNP are associated with bad outcomes in triple-negative breast cancers.The way that leads from patient genome to tumor genome is complex, mainly unknown and probably different for each case, as illustrated in the two case reports involving BRCA1/2 germline mutations described in the second part of the manuscript. Last work is a clinical research trial and shows a prevalence of BRCA1/2 mutations of around 3%, in a prospective cohort with metastatic breast cancer patients unselected on their age, cancer type or family history.