Contribution à la recherche d'une stratégie d'immunisation visant à induire une réponse anti-VIH-1 largement neutralisante

Research for an immunization strategy capable to induce a broadly neutralizing antibodies response against HIV-1

• Auteur / Autrice : Marion Morgand
• Direction : Francis Barin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé, spécialité Virologie immunologie
• Date : Soutenance le 27/09/2017
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Morphogénèse et antigénicité du VIH et des virus des hépatites. Tours
• Jury : Président / Présidente : Martine Braibant
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Aure Saulnier
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Bernard Verrier, Stéphane Paul

Mots clés

Mots clés contrôlés

Anticorps anti-VIH

VIH (virus)

Antigène CD4

Vaccins antiviraux

Déterminants antigéniques

Anticorps neutralisants

Médicaments anti-VIH

Infections à VIH

Mots clés libres

VIH-1

Anticorps

Neutralisation

Epitope

Vaccins

HIV-1

Antibodies

Neutralization

Epitope

Vaccine

Résumé

La difficulté à induire des anticorps capables de neutraliser (anticorps neutralisants, AcN) la très grande diversité des isolats circulants du VIH-1 reste à l’heure actuelle un obstacle majeur au développement d'un vaccin préventif contre le VIH-1. L’objectif du projet a été de déterminer quels étaient les épitopes neutralisants les plus conservés au sein des 4 groupes M, N, O et P de VIH-1 puis de concevoir un immunogène qui serait capable d’induire la production d’AcN anti-VIH-1. Nous avons montré que l’épitope N160-glycane dépendant de la région V1/V2 de l’enveloppe virale est le plus conservé au sein des 4 groupes du VIH-1 (Morgand et al., JAIDS 2016). Nous avons ensuite montré la faisabilité d’obtenir, en système d’expression transitoire, des particules chimères constituées de la protéine d’enveloppe HBs du virus de l’hépatite B exprimant à leur surface les glycoprotéines d’enveloppe de différents groupes et sous-type du VIH-1. Malgré la présence de certains épitopes neutralisants (supersite N332-V3, site de liaison au CD4, région MPER- membrane proximal external region-), les épitopes d’intérêt de la région V1/V2 ne sont pas exposés sur ces particules chimères.

The difficulty to induce antibodies able to neutralize (neutralizing antibodies, NAb) the large diversity of HIV- 1 isolates remains a major hurdle toward the development of an anti-HIV-1 vaccine. The aim of our study was first, to identify which epitopes are the most conserved within the 4 HIV-1 groups (M, N, O, P) and then, to design an immunogen that would be able to induce NAb against HIV-1. We showed that the V1/V2 N160- glycan epitope is the most conserved within the 4 HIV-1 groups (Morgand et al., JAIDS 2016). Subsequently, we showed the feasibility to generate chimeric particles based on the HBs envelope protein exposing the envelope glycoproteins of different groups and subtypes of HIV-1 at their surface. Although we demonstrated the presence of several neutralizing epitopes on these chimeric particles (N332-V3 supersite, CD4 binding site, membrane proximal external region), none of them exposed the V1/V2 epitopes of interest.