La métabolomique urinaire permet-elle d'identifier des biomarqueurs visant à optimiser l'utilisation des médicaments anticancéreux ?

Could urinary metabolomics help identifying biomarkers to optimize the use of anticancer drugs?

• Auteur / Autrice : Kienana Muhrez
• Direction : Chantal Barin-Le Guellec
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Soutenance le 16/06/2017
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Transplantation, Immunologie et Inflammation (Tours)
• Jury : Président / Présidente : Patrick Emond
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Angelo Paci
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pierre Marquet, Céline Verstuyft

Mots clés

Mots clés contrôlés

Métabolomique

Analyse d'urine

Marqueurs biologiques

Pharmacocinétique

Toxicologie

Méthotrexate

Mots clés libres

Méthotrexate

PK

Métabolome

Urine

ABCC2/MRP2

Biomarqueurs

Methotrexate

PK

Metabolome

Urine

ABCC2 / MRP2

Biomarkers

Résumé

Le MTX est un agent anticancéreux utilisé à hautes doses pour le traitement des hémopathies malignes et de certaines tumeurs solides. Il présente une importante variabilité pharmacocinétique (PK) traduite par des surexpositions à l'origine de toxicités très sévères, surtout lors d'une administration à haute dose. Les retards d'élimination du MTX surviennent encore de manière inattendue et il n'existe à ce jour aucun biomarqueur qui permette un diagnostic précoce du risque de surexposition. Nos travaux ont focalisé sur les déterminants de l'élimination rénale du MTX, et en particulier le rôle du transporteur MRP2/ABCC2 dans ce processus. Ce travail s'inscrit donc (1) dans la recherche de biomarqueurs métabolomiques urinaires prédictifs de la PK du MTX et (2) dans l'identification de substrats endogènes de MRP2 parmi un panel de 217 acides organiques urinaires analysés par chromatographie gazeuse couplée à la spectrométrie de masse. Nos analyses ont abouti à un profil de 28 anions organiques endogènes, prédictifs de la CL MTX. L'outil était en revanche mal adapté à la prédiction des retards d'élimination. Pour la 2eme partie, nos résultats tendent à montrer que 8 métabolites urinaires sont des bio-marqueurs potentiels de l'activité de MRP2. Leur utilisation en clinique nécessite encore des études confirmatoires.

MTX is an anticancer agent used at high doses for the treatment of malignant haemopathies and some solid tumors. It presents an important pharmacokinetic variability (PK), manifested by overexposures causing very severe toxicities, especially when administered at high doses. Delayed elimination of MTX still occurs unexpectedly and there is currently no biomarker that allows early diagnosis of the risk of overexposure. Our work focused on the determinants of renal elimination of MTX, and particularly on the role of MRP2 / ABCC2 in this process. This work is therefore devoted to (1) the search for metabolomic biomarkers predictive of MTX PK and (2) the identification of endogenous substrates of MRP2, from a panel of 217 urinary organic acids analyzed by gas chromatography-mass spectrometry. Our analyses resulted in a profile of 28 endogenous organic anions, predictive of CL MTX. The tool was, on the other hand, poorly adapted to the prediction of delayed elimination. For the second part, our results tend to show that 8 urinary metabolites are potential biomarkers of MRP2 activity. Their clinical use still requires confirmatory studies.