Diabète et cancer colorectal : épidémiologie et physiopathologie

Diabetes and colorectal cancer : epidemiological and physiopathological studies

• Auteur / Autrice : Fatima Mohsen Mroueh
• Direction : Erik-André Sauleau, Assaad Eid
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 15/12/2017
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Progression tumorale et micro-environnement. Approches translationnelles et épidémiologie (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Dominique Guenot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Ali T. Taher
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Liliane Massaad, Mehrnaz Jafarian-Tehrani

Mots clés

Mots clés contrôlés

Diabètes -- Thérapeutique

Aspect moléculaire

Cancer colorectal

Physiopathologie

Complications du diabète

Mots clés libres

Diabète

CRC

ROS

AMPK

Diabetes

CRC

ROS

AMPK

Résumé

Le diabète est une dérégulation systémique chronique caractérisée par des perturbations métaboliques permanentes à l’origine de nombreuses complications, y compris le cancer. Le diabète augmente le risque du cancer colorectal (CRC) de 1,2 à 1,5 fois. Cependant, les voies moléculaires et cellulaires en jeu ne sont pas assez élucidées. Nos résultats témoignent d’une dérégulation de la voie AMPK/mTORC1 dans le diabète et le CRC avec une surexpression de la NADPH oxydase Nox4, augmentant ainsi la production de ROS. Ceci provoque un stress oxydatif qui s’élève en cas de diabète et contribue à la progression du CRC. De plus, nos résultats montrent que ce stress induit une altération de la voie de signalisation AMPK/mTORC1, aboutissant à une agressivité accrue du comportement des cellules cancéreuses du côlon et de la formation de polypes. Notre projet permet, d’une part, d’identifier de nouveaux mécanismes moléculaires impliqués dans la progression du CRC induite par le diabète et d’autre part, de développer des stratégies thérapeutiques efficaces pour inverser la progression du CRC chez les patients diabétiques.

Diabetes is a chronic systemic malfunction characterized by persistent metabolic disturbances that culminate in a high rate of complications to which cancer was recently annexed. In fact, diabetes inflates colorectal cancer (CRC) risk by 1.2-1.5 folds. However, the cellular and molecular pathways involved are not well understood. Our results show that AMPK/mTORC1 pathway is deregulated in both diabetes and CRC. This was paralleled by an elevation in the expression of the NADPH oxidase Nox4 leading to an increase in ROS production. Furthermore, our results show that oxidative stress, secondary to alteration in the level and activity of Nox4 is augmented in diabetes and contributes to the progression of CRC. The resulting oxidative stress further led to an alteration in the signaling of the AMPK/mTORC1 pathways culminating in an exacerbated aggressiveness in cancer cell behavior and colon polyp formation. Our project allows the identification of novel molecular mechanisms involved in diabetes-induced CRC progression and development of effective therapeutic strategies to reverse the progression of CRC in diabetic patients.