Signatures du récepteur GPR88 sur la connectivité fonctionnelle et structurelle du cerveau chez la souris : implications pour le développement de la dépendance à l’alcool

GPR88 signatures in mouse neuronal connectivity and behavior : a potential therapeutic target for psychiatric disorders

• Auteur / Autrice : Tanzil Mahmud Arefin
• Direction : Ipek Yalcin Christmann, Adrianus Aertsen
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 20/11/2017
• Etablissement(s) : Strasbourg en cotutelle avec Albert-Ludwigs-Universität (Freiburg im Breisgau, Allemagne)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Yann Hérault
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laura-Adela Harsan
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Tracy D. Farr, Ilka Diester

Mots clés

Mots clés contrôlés

Alcool -- Métabolisme

Animaux de laboratoire

Récepteurs couplés aux protéines G

Cartographie cérébrale

Connectivité fonctionnelle

Mots clés libres

Gpr88

Connectivité fonctionnelle et structurale du cerveau de la souris

Réseau en mode par défaut

Gpr88

Mouse brain functional and structural connectivity

Default mode network

Résumé

Les mutations génétiques et les conditions pathologiques affectent la connectivité functionnelle du cerveau. Nous avons combiné la mutagénèse chez la souris et l’analyse de connectivité fonctionnelle (CF) par imagerie en Resonance Magnétique Nucléaire (IRM) pour déterminer l’impact de la délétion du gène codant pour le récepteur orphelin GPR88 sur la CF du cerveau entier. En utilisant une approche non biaisée, nous avons découvert que la délétion génétique chez la souris altère fortement le Default Mode Network, une caractéristique de nombreuses maladies psychiatriques. Nous avons aussi observé des modifications importantes de la connectivité des cortex moteurs et somatosensoriels,et du striatum en accord avec le pattern d’expression du récepteur. Enfin, une analyse par régions d’intérêt montre une perturbation importante du réseau mesocorticolimbic, qui pourrait expliquer la tendance de ces animaux à consommer de fortes quantités d’alcool. La concordance entre les altérations de CF et celles du comportement des animaux GPR88 knockout positionnent ce récepteur comme une cible prometteuse pour le traitement de maladies psychiatriques.

Pathological agitations of the brain and the expression or mutation of single gene affect overall brain connectivity. Here we combined mouse mutagenesis with functional and structural MRI and explored mouse whole brain connectivity maps non-invasively in response to the inactivation of Gpr88 gene. We perceived robust modifications in the default mode network which is considered a hallmark of many psychiatric conditions, followed by sensori-motor network allied to sensorimotor gating deficiency underlying hyperactivity phenotype in Gpr88-/- mice. In addition, hippocampal and dorsal striatum functional connectivity perturbations might underlie learning deficiency and weakened amygdala connectivity with cortex and striatum might suggest triggering of risk-taking behavior previously observed in these animals. Moreover, Gpr88 deletion strongly modifies the reward network leading Gpr88-/- mice vulnerable to alcohol intake. This is the first evidence of Gpr88 involvement in reshaping the mouse brain connectome. The concordance between connectivity alterations and behavior deficits posits Gpr88 as a potential target for psychiatric disorders.