Double approche à la thérapie anti-tumorale à l'aide de vecteurs lentiviraux

Double approach to anti-tumoral therapy with lentiviral vectors

• Auteur / Autrice : Tata Safiatou Coulibaly
• Direction : Matteo Negroni
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Virologie : aspects moléculaires et médicaux
• Date : Soutenance le 13/10/2017
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Architecture et réactivité de l'ARN (Strasbourg ; 1992-....)
• Jury : Président / Présidente : Christiane Moog
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Éric Robinet, Jean-Christophe Pagès

Mots clés

Mots clés contrôlés

Produits du gène env du virus de l'immunodéficience humaine

Dissertations universitaires

Gènes-suicide transgéniques

Transduction

Marqueurs tumoraux

Thérapie génique

Cancer

Mots clés libres

Thérapie génique des cancers

Gène suicide

Enveloppe VIH-1

Ciblage spécifique des cellules cancéreuses

Cancer gene therapy

Suicide gene

HIV-1 envelope

Specific targeting of cancer cells

Résumé

Le traitement du cancer par thérapie génique nécessite d’une part des gènes suicides efficaces et, d’autre part, l’adressage spécifique de ces gènes aux cellules cancéreuses. J'ai d'abord caractérisé un nouveau gène suicide dérivé de la désoxycytidine kinase humaine (dCK) : le M36. Comparé à la dCK, le M36 permet une meilleure sensibilisation des certaines cellules cancéreuses aux traitements avec différents chimiothérapeutiques comme la gemcitabine et la cytarabine. Ces résultats sont particulièrement encourageants pour l'élimination des cellules cancéreuses résistantes à ces traitements du fait d’un défaut de la dCK. Dans une deuxième partie, je me suis intéressée à l'adressage spécifique des transgènes aux cellules cancéreuses par les vecteurs lentiviraux. J'ai travaillé à la preuve de concept qu’une enveloppe (Env) VIH modifiée peut permettre un tel ciblage. J'ai généré une Env qui a fortement diminué son tropisme naturel et qui comporte un motif liant le marqueur tumoral modèle HER2.

Cancer gene therapy requires the use of an effective suicide gene and the specific targeting of cancer cells. In my PhD work, I have first characterized a new potential suicide gene derived from human deoxycytidine kinase (dCK): M36. Compared to dCK, M36 improves sensitization of certain cancer cells to treatment with chemotherapeutic compounds as gemcitabine and AraC. These results are particularly encouraging for the elimination of cancer cells resistant to the treatment because of a defect with dCK. In a second part, I have worked at the proof of concept that a modified HIV envelope can allow specific targeting of cancer cells by lentiviral vectors. During this work, I have generated a CD4i envelope with a strongly diminished natural tropism and that carries a motif known to bind the model cell surface cancer marker HER2. This envelope constitutes a good starting material to be improved by evolution in cell culture to obtain specific targeting of HER2+ cells.