Exploration du fonctionnement mitochondrial dans le muscle et des dérégulations moléculaires dans le cervelet d’un modèle murin d’ARCA2, une ataxie récessive associée à un déficit en coenzyme Q10

Exploring the mitochondrial function in muscle and molecular dysregulation in cerebellum in a mouse model for ARCA2, a recessive ataxia with coenzyme Q10 deficiency

• Auteur / Autrice : Tiphaine Jaeg
• Direction : Hélène Puccio
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 03/10/2017
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Luc Dupuis
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Agnès Rötig, Catarina Quinzii

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modèles animaux

Muscles -- Métabolisme

Respiration mitochondriale

Transcription génétique

Aspect moléculaire

Ataxie spastique autosomique récessive de Charlevoix-Saguenay

Physiopathologie

Coenzyme Q10

Mots clés libres

Ataxie

ARCA2

ADCK3/COQ8A

Coenzyme Q

Respiration mitochondriale

Dérégulation moléculaire

Ataxia

ARCA2

ADCK3/COQ8A

Coenzyme Q

Mitochondrial respiration

Molecular dysregulation

Résumé

ARCA2 est une ataxie autosomique récessive rare, caractérisée par une atrophie du cervelet et un léger déficit en Coenzyme Q10 (CoQ). La majorité des patients présentent des signes neurologiques supplémentaires comme l’épilepsie ou l’intolérance à l’exercice. La maladie est due à des mutations dans le gène COQ8A qui semble encoder une protéine kinase-like atypique, impliquée dans la biosynthèse du CoQ. Pour comprendre les mécanismes physiopathologiques, une souris Coq8a knock-out (KO) constitutif a été générée et récapitule les symptômes observés chez les patients. Le but de ce travail de thèse était de mieux comprendre certains aspects, notamment l’intolérance à l’exercice et l’ataxie. Malgré un déficit en CoQ dans les muscles, aucun défaut de respiration mitochondriale n’a été détecté dans un modèle cellulaire de muscle. Néanmoins, dans le cervelet, les niveaux de transcrits de 27 gènes sont dérégulés, précocement dans l’apparition de la pathologie chez les souris KO. Les voies métaboliques vont être explorées, ce qui devrait permettre de relier la fonction de COQ8A au taux de CoQ et aux symptômes observés chez les patients.

ARCA2, a rare form of recessive ataxia, is characterized by early onset progressive ataxia, cerebellar atrophy and a mild Coenzyme Q10 deficiency. Most of the patients show additional neurological signs such as epilepsy and exercise intolerance. Mutations in the COQ8A gene lead to ARCA2. COQ8A is suggested as being an unorthodox protein kinase like, with a regulatory role in CoQ biosynthesis, in mammals. To better understand ARCA2, a constitutive Coq8a knock-out (KO) mouse model was generated, which recapitulates most of the patient’s symptoms. Here we report the use of cellular models and the affected tissues to uncover the molecular signature of COQ8A loss and CoQ deficit. Despite CoQ deficit in the muscle, no mitochondrial bioenergetics defect was uncovered. In parallel, we have identified, by RT-qPCR, a key set of genes that are dysregulated in cerebellum, very early on in the pathology. We are currently investigating these pathways to uncover the link with COQ8A function. Altogether, our experiments will shed light on the early molecular events that lead to ARCA2 and may help draw a link between COQ8A function, CoQ pools and the symptoms observed in patients.