Neuroprotection dans des modèles animaux de la sclérose en plaques : évaluation pluridisciplinaire de la capacité du XBD173, un ligand du translocator protein, à améliorer les symptômes cliniques et les marqueurs neuropathologiques

Neuroprotection in animal models of multiple sclerosis : a multidisciplinary evaluation of the ability of XBD173, a translocator protein ligand, to improve the clinical symptoms and neuropathological markers

• Auteur / Autrice : Géraldine Leva
• Direction : Christine Patte-Mensah
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 28/09/2017
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biopathologie de la myéline, neuroprotection et stratégies thérapeutiques (Strasbourg ; 2013-....)
• Jury : Président / Présidente : André Dufour
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Yvette Akwa, Thierry Charlier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Stéroïdogenèse

Neuropharmacologie

Neuro-inflammation

Chimiothérapie

Sclérose en plaques récurrente-rémittente

Mots clés libres

Ligand du translocator protein

Neuroprotection

Neurostéroïdes

Sclérose en plaques

Stratégie thérapeutique

TSPO

XBD173

Emapunil

Ligand of translocator protein

Multiple sclerosis

Neuroprotection

Neurosteroids

Therapeutic strategy

TSPO

XBD173

Emapunil

Résumé

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune inflammatoire chronique qui détériore la myéline centrale des patients. Des progrès ont été réalisés dans le traitement de la SEP mais il n'existe pas encore de neuroprotecteurs efficaces contre les dommages axonaux entraînant un lourd handicap. Ce travail de thèse a évalué le potentiel du XBD173, un ligand du translocator protein contrôlant la neurostéroïdogenèse et la neuroinflammation, à améliorer les symptômes dans un modèle de SEP induit par la protéolipide-protéine (souris EAE-PLP) qui mime la forme rémittente-récurrente de la SEP (85% des patients). Nos résultats montrent qu'à faible dose, le XBD173, qui diminue les taux sériques d’interleukines pro-inflammatoires et empêche la répression des marqueurs myélinique et axonal, améliore aussi la symptomatologie des souris EAE-PLP. L'effet bénéfique du XBD173 contre les signes cliniques est reproduit chez les souris EAE-MOG mimant la forme progressive de la SEP. La thèse ouvre des perspectives pour l'élaboration de stratégies efficaces contre la SEP sans induire d'effets secondaires majeurs.

Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory autoimmune disease affecting the central myelin. Progress has been made for MS treatment, but effective neuroprotective drugs against MS-evoked axonal damages and severe disability are still missing. This thesis assessed the potential of XBD173, a ligand of the translocator protein controlling neurosteroidogenesis and neuroinflammation, to improve symptoms in the proteolipid protein-induced MS model (EAE-PLP mice) that mimics the relapsing-remitting form affecting 85% of MS patients. Our results show that XBD173 at low dose decreases serum levels of pro-inflammatory interleukins, prevents the repression of myelin and axonal markers, and also ameliorates clinical deficits in EAE-PLP mice. The beneficial effect of XBD173 against clinical symptoms was also observed in the EAE-MOG mice mimicking the progressive MS. Promising perspectives are open for the development of effective strategies against MS with little or no serious side effects.