Dualité fonctionnelle des lymphocytes B dans la tolérance : étude de populations tolérogènes et auto-immunes

Dual function of b cells in tolerance : identification of tolerogenic and autoimmune populations

• Auteur / Autrice : Vincent Gies
• Direction : Pauline Soulas-Sprauel, Anne-Sophie Korganow
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 28/09/2017
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie, immunopathologie et chimie thérapeutique (Strasbourg ; 2013-....)
• Jury : Président / Présidente : Bernardo Reina-San-Martin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bernard Bonnotte
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marta Rizzi, Alexandre Belot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Expression génique

Thymus

Aspect moléculaire

Autoimmunité

Pathogénicité

Lymphocytes B

Mots clés libres

Tolérance

Auto-immunité

Lymphocyte B

CD19

Autoréactivité

Nucléosomes

TLR9

Thymus

AIRE

Tolerance

Autoimmunity

B cells

CD19

Autoreactivity

Nucleosomes

TLR9

Thymus

AIRE

Résumé

Il est connu que les lymphocytes B (LB) ont un rôle pathogène dans de nombreuses maladies auto-immunes. Afin de comprendre comment la perte de tolérance B survient dans le lupus érythémateux systémique, maladie auto-immune prototypique, nous avons tout d’abord développé, dans un modèle murin, une méthode de marquage des LB pathogènes en cytométrie en flux. D’autre part, nous avons trouvé qu’un défaut de réponse au TLR9 est une caractéristique unique des LB de patients lupiques et est associée à une diminution d’expression du complexe CD19/CD21 à la surface des LB. Ces anomalies pourraient favoriser la survie des LB autoréactifs, et permettre la survenue de troubles auto-immuns. Dans un second temps nous avons exploré les fonctions d’une population lymphocytaire B méconnue: les LB thymiques humains. Nos résultats appuient le rôle tolérogène de ces LB, avec notamment l’expression, par 5% d’entre eux, de la protéine AIRE (AutoImmune REgulator), qui joue un rôle majeur dans la sélection négative des lymphocytes T. L’ensemble de ces données montrent la dichotomie fonctionnelle des LB et nous rappelle la complexité des processus régissant la tolérance et son maintien.

It is well known that B cells play pathogenic roles in a variety of autoimmune diseases. In order to understand how B tolerance breakdown occurs during systemic lupus erythematosus (SLE), a prototypical autoimmune disease, we first developed a method to identify autoreactive B cells by flow cytometry in a mouse model. In addition we found that a defective in vitro response to TLR9 agonists is a specific feature of SLE B cells and is associated with a CD19/CD21 complex downregulation. These abnormal functions in SLE B cells may contribute to B cell tolerance breakdown in these patients. But B-cell involvement in autoimmune diseases should not lead us to forget the functional diversity of B cells. This prompted us, in a second project, to analyze the tolerogenic role of a B cell population considered as simple bystanders of thymopoiesis: the human thymic B cells. Our results support the tolerogenic role of thymic B cells, as 5% of them express AIRE (AutoImmune REgulator), which plays a major role in cells in T cells negative selection. All these data underline the functional dichotomy of B cells and remind us the complexity of the processes governing tolerance and its maintenance.