Reprolifilage d'une petite molécule chimique à activité thérapeutique et cellules souches cancéreuses : étude et compréhension du mécanisme d'action du bisacodyl sur les cellules souches cancéreuses isolées de glioblastome

Study of the mechanism of action of bisacodyl in cancer stem-like cells isolated from glioblatoma

• Auteur / Autrice : Wanyin Chen
• Direction : Maria Meyer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 24/05/2017
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Françoise Dantzer
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Pascal Gauduchon, Marc Moreau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertations universitaires

pharmacologie

Bisacodyl

Quiescence cellulaire

Toxicologie cellulaire

Mécanisme d'action

Anticancéreux

Chimiothérapie

Glioblastome

Mots clés libres

Glioblastome

Cellules souches cancéreuses

Tumorosphères

Acidité tumorale

Quiescence

Bisacodyl

WNK1

Akt

SGK1

Co-transporteurs Na+/HCO3-NBC

Glioblastoma

Cancer stem-like cells

Tumorospheres

Intratumoral acidity

Quiescence

Bisacodyl

WNK1

Akt

SGK1

NBC Na+/HCO3- cotransporters

Résumé

Les glioblastomes (GBM) sont les formes les plus agressives de tumeurs gliales avec une survie médiane des patients traités n’excédant pas 2 ans. Ce mauvais pronostic est dû, entre autres, à l’hétérogénéité de ces tumeurs avec la présence de cellules souches cancéreuses (CSCs) en prolifération ou quiescentes, particulièrement résistantes aux traitements conventionnels. Cibler ces cellules au sein du microenvironment tumoral hypoxique et acides fait donc partie des thérapies d’avenir des GBMs. Le laxatif bisacodyl a été identifié par criblage de la chimiothèque Prestwick comme un composé induisant la mort par nécrose des CSCs de glioblastome (GSCs en prolifération et en quiescence), uniquement dans des conditions de faible acidité retrouvées également au sein des tumeurs. Une activité antitumorale in vivo a également été démontrée pour ce composé. Cette thèse présente l’identification du mode d’action du bisacodyl dans les GSCs. Celui-ci implique la serine/thréonine kinase WNK1 et ses partenaires, les kinases Akt et SGK1 et des co-transporteurs Na+/HCO3- NBC. Nos résultats ont également révélé un rôle de WNK1 dans la physiopathologie des GSCs.

Glioblastoma (GBM), the most aggressive glial tumor, is currently incurable with a very short-term patient survival (< 2 years). The heterogeneity of GBM and the presence of highly resistant proliferating and quiescent cancer stem-like cells (CSCs), is largely responsible for poor prognosis in this disease. Thus, new approaches targeting glioblastoma CSCs (GSCs), within the acidic/hypoxic tumor microenvironment, are promising strategies for treating GBM. The laxative bisacodyl was identified in a high throughput screening of the Prestwick chemical library as a compound inducing necrotic cell death in proliferating and quiescent GSCs only in acidic microenvironments similar to those found in tumors. Bisacodyl was further shown to induce tumor shrinking and to increase survival in in vivo GBM models. In this thesis work, we identify bisacodyl’s mechanism of action in GSCs. This mechanism involves the serine/threonine kinase WNK1 and its signaling partners including protein kinases Akt and SGK1 and NBC Na+/HCO3- cotransporters. Our data also highlight a previously unknown role of WNK1 in GSC physiopathology.