Allosteric modulation of pentameric ligand gated ion channels : from the jiggling of atoms to neuropharmacological strategies
Auteur / Autrice : | Nicolas Martin |
Direction : | Marco Cecchini |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Chimie |
Date : | Soutenance le 20/12/2017 |
Etablissement(s) : | Strasbourg |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Institut de science et d’ingénierie supramoléculaires (Strasbourg) |
Jury : | Président / Présidente : Annick Dejaegere |
Rapporteurs / Rapporteuses : Mounir Tarek, Marc Baaden |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
Les récepteurs pentamériques canaux (pLGICs) sont des récepteurs neuronaux impliqués dans la neurotransmission rapide et qui comprennent les récepteurs suivants : nAchR, GABAR, GlyR or 5HT3R. Lorsqu’ils ne fonctionnent pas correctement ils sont impliqués dans des pathologies comme Alzheimer ou Parkinson. Dans cette étude, nous avons réalisé des simulations de dynamique moléculaire d’un homologue procaryote des pLGICs. Grâce à l’analyse de 2.5 us de simulation nous avons pu capturer la fermeture complète dudit récepteur et décrire un mécanisme de gating. Ce mécanisme en deux étapes, 1) twisting puis 2) blooming semble compatible avec tous les pLGICs. Dans un second temps, nous avons utilisé notre connaissance du mécanisme de gating afin de faire des calculs d’énergie libre le long du twisting, pour différents complexes protéine/ligands. De cette façon, nous avons pu discriminer entre des ligands actifs et inactifs et ainsi fournir des pistes pour le design de nouveaux traitements.