Flavones substituées : une nouvelle classe de composés pour le traitement du paludisme : optimisation vers un candidat médicament

Substituted flavones : a new class of compounds to treat malaria : hit to lead optimization

• Auteur / Autrice : Flore Nardella
• Direction : Catherine Vonthron-Sénécheau, Ermanno Candolfi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie biologique et thérapeutique
• Date : Soutenance le 23/05/2017
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Élisabeth Davioud-Charvet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Dominique Mazier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Françoise Benoît-Vical, Bruno Pradines

Mots clés

Mots clés contrôlés

Osmose

Relations structure-activité

Antipaludiques

Flavones

Mots clés libres

Paludisme

Plasmodium

Médicament

Antipaludique

Flavone

Flavonoides

Composé naturel

Pharmacologie

Malaria

Plasmodium

Drug

Antimalarial

Flavone

Résumé

Le paludisme est responsable de plus de 438 000 morts en 2015. L’apparition et la propagation de P. falciparum résistants à l’artémisinine, l’antipaludique le plus puissant, est un problème majeur en Asie du Sud-Est. Un besoin impérieux de nouveaux médicaments présentant une action rapide et conservée vis-à-vis de ces parasites résistants se fait sentir pour remplacer l’artémisinine. Cette thèse porte sur le développement d’une nouvelle série chimique inspirée d’un biflavonoïde naturel, la lanaroflavone. Le composé tête-de-série MR27770 présente des propriétés intéressantes : il agit de façon plus rapide que l’artémisinine tout au long du cycle érythrocytaire du parasite, ses propriétés pharmacocinétiques sont prometteuses et il est partiellement actif chez la souris impaludée. De plus, il ne présente pas de résistances croisées avec l’artémisinine ou les autres antipaludiques. Son mécanisme d’action n’est pas connu mais pourrait impliquer un stress osmotique. Ce composé prometteur présente néanmoins une activité moyenne in vitro ce qui a motivé l’étude topologique de sa structure et mené à des dérivés optimisés.

Malaria was responsible for 438.000 deaths in 2015. The increasing proportion of P. falciparum parasites resistant to artemisinin, the most potent antimalarial, is a major concern in Southeast Asia. Fast acting drugs with unaltered activity versus the current multi-drug resistant strains are urgently needed to replace artemisinin. This thesis deals with a new antimalarial series based on the structure of an active natural biflavonoid called lanaroflavone. The lead compound, MR27770, displays interesting properties: it acts throughout the blood cycle faster than artemisinin, its pharmacokinetic properties are promising, and it exhibits a partial in vivo antimalarial activity. Plus, it has no cross-resistance with artemisinin or other antimalarials. Its mode of action is unknown and could imply an osmotic stress. This promising compound has however a mild in vitro activity which motivated the topological study of its structure and led to optimized derivatives.