Thèse soutenue

Analyse de données pharmacogénomiques et moléculaires pour comprendre la résistance aux traitements des cancers du sein triple négatif
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Auteur / Autrice : Benjamin Sadacca
Direction : Fabien ReyalPierre Neuvial
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
Date : Soutenance le 15/12/2017
Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Site de Recherche Intégrée sur le Cancer. Institut Curie (Paris) - Laboratoire de Mathématiques et Modélisation d'Évry (Evry, Essonne)
établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
Jury : Président / Présidente : Jean-Yves Pierga
Examinateurs / Examinatrices : Fabien Reyal, Jean-Yves Pierga, Aurélien de Reyniès, Lodewyk Wessels, Emmanuel Barillot, Alexandra Leary
Rapporteurs / Rapporteuses : Aurélien de Reyniès, Lodewyk Wessels

Résumé

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Devant le grand nombre de tumeurs du sein triple négatif résistant aux traitements, il est essentiel de comprendre les mécanismes de résistance et de trouver de nouvelles molécules efficaces. En premier lieu, nous analysons deux ensembles de données pharmacogénomiques à grande échelle. Nous proposons une nouvelle classification basée sur des profils transcriptomiques de lignées cellulaires, selon un processus de sélection de gènes basé sur des réseaux biologiques. Notre classification moléculaire montre une plus grande homogénéité dans la réponse aux médicaments que lorsque l’on regroupe les lignées cellulaires en fonction de leur tissu d'origine. Elle permet également d’identifier des profils similaires de réponse aux traitements. Dans un second travail, nous étudions une cohorte de patients atteints d’un cancer du sein triple négatif ayant résisté à la chimiothérapie néoadjuvante. Nous effectuons des analyses moléculaires complètes basées sur du RNAseq et WES. Nous constatons une forte hétérogénéité moléculaire des tumeurs avant et après traitement. Bien que nous observons une évolution clonale sous traitement, aucun mécanisme récurrent de résistance n’a pu être identifié. Nos résultats suggèrent fortement que chaque tumeur a un profil moléculaire unique et qu'il est important d'étudier de grandes séries de tumeurs. Enfin, nous améliorons une méthode pour tester la surreprésentation de motifs connus de protéines de liaison à l'ARN, dans un ensemble donné de séquences régulées. Cet outil utilise une approche innovante pour contrôler la proportion de faux positifs qui n'est pas réalisé par l'algorithme existant. Nous montrons l'efficacité de notre approche en utilisant deux séries de données différentes.