Réversion tumorale pour le traitement du cancer : conception et synthèse de nouveaux inhibiteurs de la TCTP (« Translationally Controlled Tumor Protein »).

Therapeutic applications for TCTP in the frame of the tumor reversion program : Design and synthesis of new TCTP inhibitors

• Auteur / Autrice : Amélie Chabrier
• Direction : Samir Messaoudi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie thérapeutique
• Date : Soutenance le 29/11/2017
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Yongmin Zhang
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Samir Messaoudi, Yongmin Zhang, Janik Ardisson, Sylvain Routier, Mouâd Alami
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Janik Ardisson, Sylvain Routier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Synthèse organique

Inhibiteurs

Cancer

Mots clés libres

Synthèse

Inhibiteurs

Tctp

Cancer

Réversion tumorale

Synthesis

Inhibitors

Tctp

Cancer

Tumor reversion

Résumé

La réversion tumorale est un événement naturel qui conduit les cellules cancéreuses à retrouver spontanément un phénotype tumoral significativement atténué. Ce processus de reprogrammation cellulaire survient très rarement (au rythme d’une cellule par million), et suggère que des composés (petites molécules chimiques) seraient susceptibles de stimuler la réversion tumorale dans le but de constituer une nouvelle classe de médicaments novateurs pour soigner des patients atteints du cancer. Pour ce faire, la protéine TCTP (« Translationally Controlled Tumor Protein ») a été identifiée comme étant une cible moléculaire majeure dans la réversion tumorale. Par conséquent, identifier des composés capables de stimuler cette réversion, par inhibition de la protéine TCTP, constitue une nouvelle stratégie prometteuse dans le traitement des cancers.Dans ce contexte, ce projet de thèse vise à concevoir et synthétiser de nouveaux inhibiteurs de la protéine TCTP, des analogues de la sertraline, un médicament actuellement sur le marché en tant qu’antidépresseur, mais ayant montré une efficacité significative dans le phénomène de réversion tumorale. Dans un second temps, ces analogues seront testés lors de contrôles variés (affinité, cytotoxicité, processus ADMET, etc.) afin de déterminer un ''pré-lead'' qui sera finalement évalué in vivo. De plus, ces travaux de recherches sont aussi axés sur les optimisations des méthodes initialement utilisées, ainsi que le développement de nouvelles voies de synthèse innovantes pour la formation des inhibiteurs de la protéine TCTP.

Tumor reversion is a natural process that was discovered for the first time in the early 1960s. It is a biological phenomenon by which highly tumorigenic cells lose at great extent or entirely their malignant phenotype. This is a rare molecular program (one cell for a million cancer cells) which suggests that organic compounds could stimulate this process and form a new class of medicinal products susceptible to treat cancer patients. For those purposes, the translationally controlled tumor protein (TCTP) has been identified as a major therapeutic target of tumor reversion. Consequently, identification of products that are capable of stimulating this phenomenon, by TCTP inhibition, will constitute a promising new strategy for the treatment of the disease.In this context, the goal of this thesis is to design and synthesis new TCTP inhibitors, analogues of sertraline. This latter is a widely used antidepressive drug but it also shows significant efficacy throughout the tumor reversion program. In the second part, those analogues will undergo diverse biological essays (affinity, cytotoxicity, ADMET process…) in the aim of identifying a potential lead compound which will be evaluate under in vivo conditions. Moreover, this research is also focus on the optimizations of the first synthetic route and the development of innovative methods to access to those new TCTP inhibitors.