Synthèse d'acidesβ,γ -diaminés et leur utilisation pour concevoir de nouveaux analogues d‟un peptide antimicrobien, la Gramicidine S

Synthesis of β,γ-diamino acids and their use to design new analogues of the antimicrobial peptide Gramicidin Septide antimicrobien, la Gramicidine S

• Auteur / Autrice : Yang Wan
• Direction : Valérie Alezra
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 21/11/2017
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes (Orsay, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie moléculaire et des matériaux d’Orsay (Orsay, Essonne ; 2006-....)
• Jury : Président / Présidente : Sandrine Ongeri
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Valérie Alezra, Sandrine Ongeri, Ludovic Maillard, Grégory Chaume, Isabelle Chataigner, Cyrille Kouklovsky
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Ludovic Maillard, Grégory Chaume

Mots clés

Mots clés contrôlés

Acides aminés

Peptides

Chimie organique

Mots clés libres

D’acides bêta.gamma-Diaminés

Gramicidine S

Peptide antimicrobien

Foldamère

Étude conformationnelle

Beta;gamma-Amino Acid

Gramicidin S

Antimicrobial peptide

Foldamer

Conformational study

Résumé

Dans notre groupe, nous nous intéressons au développement de peptides contenant des acides γ-aminés. Comme d’autres peptides contenant des acides aminés non naturels, ils ont montré leur capacité à posséder des conformations stables et/ou des propriétés biologiques intéressantes. De plus, ces peptides sont généralement résistant à la protéolyse. Dans l’objectif de synthétiser des acides -diaminés sous la forme d’un seul stéréoisomère, nous avons développé une voie de synthèse reposant sur une réaction de Blaise suivie d’une réduction diastéréosélective. En appliquant cette méthode, nous avons synthétisé des acides β,γ-diaminés dérivés de la D-phénylalanine et de l’acide L-glutamique. Le premier a été utilisé pour concevoir des analogues d’un peptide antimicrobien, la gramicidine S. Comparé à la molécule parent, les analogues ont montré une cytotoxicité beaucoup moins importante pour les cellules hôtes tout en conservant une activité antibactérienne intéressante. Cette étude nous a donné de meilleures connaissances pour développer d’autres analogues de la gramicidine S ainsi que d’autres peptides antimicrobiens. Nous avons également effectué de nombreuses optimisations pour synthétiser de façon efficace des acides β,γ-diaminés cycliques à partir de l’acide L-glutamique. Les oligomères incorporant ces acides β,γ-diaminés et des acides α-aminés ont montré un fort potentiel pour l’adoption de conformations stables. Ces études vont être poursuivies.

In our group, we are interested in developing peptides containing β,γ-diamino acids . Along with many other peptides containing unnatural amino acids, they have shown the ability to possess stable conformations and/or interesting biological activities. Moreover, those peptides are usually more resistant to proteolysis. In order to synthesize stereopure γ-amino acids, we have developed a synthetic route using Blaise reaction and subsequent diastereoselective reduction as key reactions. Through applying this method, we have synthesized β,γ-diamino acids derived from D-phenylalanine and L-glutamic acid. The former β,γ-diamino acid was used for designing antimicrobial peptide gramicidin S analogues. Compared with mother molecule, the analogues exerted much less host cell cytotoxicity while remaining interesting antibacterial activity. Meanwhile, it gave us more knowledge for further developing analogues of gramicidin S as well as other antimicrobial peptides. We also paid lots of effort to efficiently synthesize cyclic β,γ-diamino acids starting from L-glutamic acid. Interestingly, when oligomers incorporating this β,γ-diamino acids and α-amino acids, they have shown the potential to adopt stable conformations. The following studies will be continuously investigated.